每經(jīng)記者｜甄素靜    每經(jīng)編輯｜張益銘    

“以漸凍癥為例，我們在原位神經(jīng)再生領(lǐng)域研究了七八年，僅猴子實(shí)驗(yàn)就投入幾百萬元人民幣，后續(xù)還要開展臨床試驗(yàn)，研發(fā)成本極高?！鄙耜厣飫?chuàng)始人兼董事長、暨南大學(xué)大腦修復(fù)中心主任陳功在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)坦言，投資人覺得“還要燒上億元、等三四年”，不如追二級市場快錢。

陳功的學(xué)術(shù)生涯始終圍繞“大腦修復(fù)”展開。2019年底，他放棄美國終身教職回國，以靈長類動物實(shí)驗(yàn)為突破口，推動原創(chuàng)性的大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)走向臨床。然而，回國之后在靈長類模型制備方面的研究進(jìn)展并不順利，遇到的問題也遠(yuǎn)比陳功團(tuán)隊(duì)想象的多。

陳功說其曾向蔡磊承諾：“我們一定要在猴子漸凍癥模型上看到非常明確的療效，才敢在患者身上使用?，F(xiàn)在我真的不敢，沒想到光做猴子模型，我們就做了五年?！?/p>

回國創(chuàng)業(yè)，靈長類資源是國內(nèi)研發(fā)“獨(dú)特優(yōu)勢”

從賓夕法尼亞州立大學(xué)講席教授到神曦生物創(chuàng)始人，這種身份的切換對陳功來說并不容易。

“我從沒想過自己當(dāng)CEO（首席執(zhí)行官）、董事長，創(chuàng)業(yè)初期就找了輝瑞前副總裁擔(dān)任第一任董事長，諾華前副總裁擔(dān)任第二任董事長，團(tuán)隊(duì)核心成員多有藥企資深經(jīng)驗(yàn)?！标惞ο颉睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者表示，教授創(chuàng)業(yè)的核心競爭力在于“科學(xué)判斷”，他很清楚自己的短板。

“商業(yè)化能力、工藝開發(fā)、質(zhì)量控制這些都是我的外行領(lǐng)域，只能靠學(xué)習(xí)和團(tuán)隊(duì)彌補(bǔ)?！标惞πΨQ，自己會通過AI（人工智能）工具、行業(yè)交流快速補(bǔ)課：“人要不斷學(xué)習(xí)，才能跟上公司發(fā)展節(jié)奏。比如藥品上市后是自建渠道還是合作，我肯定會選擇合作，因?yàn)檫@更符合我們核心能力定位?！?/p>

2019年底回國，陳功看中的是國內(nèi)靈長類研究資源。“國外做靈長類實(shí)驗(yàn)要求高、成本高、資源少?！标惞ο颉睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者解釋稱，“國內(nèi)豐富的猴子資源能讓我們快速推進(jìn)靈長類實(shí)驗(yàn)，這是國外無法比擬的優(yōu)勢。回國后，我們在猴子AD（阿爾茨海默癥）、腦中風(fēng)、膠質(zhì)瘤上都取得了突破，這為臨床研究奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)”。

“膠質(zhì)瘤是罕見病，中國患者約10萬人，其中四級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性程度最高，患者從初診到死亡的中位生存期僅14.6個(gè)月，復(fù)發(fā)率幾乎100%，是全球絕癥?！标惞ο蛴浾弑硎荆瑘F(tuán)隊(duì)的治療思路獨(dú)辟蹊徑：“不針對特定靶點(diǎn)，直接作用于腫瘤細(xì)胞，用AAV載體將轉(zhuǎn)錄因子遞送到腫瘤細(xì)胞核，抑制其分裂增殖，要么讓它轉(zhuǎn)分化成神經(jīng)元，要么讓它死亡。”

2024年，神曦生物實(shí)施了全球首例惡性膠質(zhì)瘤NeuroD1基因治療，目前已完成11例患者入組。“安全性很好，有效性也超出預(yù)期。”陳功語氣中難掩欣慰，“有3位患者生存期超過一年，總生存期數(shù)據(jù)優(yōu)于日本獲批的膠質(zhì)瘤溶瘤病毒藥物，全球首例患者已存活超過17個(gè)月，而這類患者二次手術(shù)后通常僅能活半年多?！彼嘎叮嚓P(guān)臨床結(jié)果已投稿至國際會議，即將全球公布。

在阿爾茨海默癥領(lǐng)域，陳功團(tuán)隊(duì)選擇挑戰(zhàn)“被全球放棄”的重度患者，目前已完成3例重度AD患者治療。陳功告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，雖然目前僅能觀察到“患者家屬感覺交流更順暢”的初步變化，但他相信技術(shù)潛力：“原位神經(jīng)再生需要2至3個(gè)月形成神經(jīng)元，半年到一年才能修復(fù)損傷的神經(jīng)環(huán)路，時(shí)間越長效果越明顯，我們不會放棄這些患者?！?/p>

腦中風(fēng)領(lǐng)域的臨床研究也已啟動?！澳壳?，市面上的腦中風(fēng)藥物僅針對急性期，患者發(fā)病1至2個(gè)月后就無藥可治?！标惞ο蛴浾弑硎?，團(tuán)隊(duì)已開啟腦中風(fēng)原位神經(jīng)再生探索性臨床研究，“招募患者標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)病2個(gè)月到1年內(nèi)，目前正在篩選入組，這也是全球首例腦中風(fēng)原位神經(jīng)再生臨床研究”。

值得注意的是，AD和腦中風(fēng)的臨床進(jìn)展都建立在靈長類實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上?！盎貒迥甓?，我們‘犧牲’了100多只猴子做實(shí)驗(yàn)，光漸凍癥模型就做了20多只?！标惞φZ氣沉重卻堅(jiān)定，“小鼠和人大腦差異太大，劑量、免疫反應(yīng)都無法對標(biāo)，只有猴子實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)才能填補(bǔ)從小鼠到人的鴻溝，這是對患者負(fù)責(zé)，也是我們敢上臨床的底氣?！?/p>

從1%到千萬級，神經(jīng)再生效率或還有提效路徑

陳功另一個(gè)備受外界關(guān)注的研究領(lǐng)域是漸凍癥的治療。

“2022年，蔡磊也曾到暨南大學(xué)訪問過我們，我給自己設(shè)了一個(gè)非常高的標(biāo)準(zhǔn)?！标惞榻B稱，其曾向蔡磊承諾，“我們一定要在猴子漸凍癥模型上看到非常明確療效，才敢在患者身上使用，現(xiàn)在我真的不敢。但是沒有想到光做猴子模型，我們就做了五年?！?/p>

“漸凍癥核心問題是運(yùn)動神經(jīng)元死亡導(dǎo)致運(yùn)動功能障礙?！贬槍\(yùn)動神經(jīng)元死亡這一漸凍癥根本病因，陳功嘗試“就地取材”，利用脊髓、大腦內(nèi)源的膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)原位轉(zhuǎn)分化，進(jìn)而再生運(yùn)動神經(jīng)元，以此達(dá)成治療漸凍癥的目的。

陳功指出，其團(tuán)隊(duì)選用包括NeuroD1（神經(jīng)分化因子1）在內(nèi)的不同轉(zhuǎn)錄因子開展研究，在小鼠脊髓中已清晰觀察到部分運(yùn)動神經(jīng)元再生。

陳功坦言，回國后的五年里，其團(tuán)隊(duì)啟動了猴子漸凍癥模型研究，共開展兩批實(shí)驗(yàn)，每批使用十幾只猴子，累計(jì)投入近30只猴子，耗資幾百萬元，但研究尚未成功。

“團(tuán)隊(duì)在猴子模型構(gòu)建中面臨的具體問題遠(yuǎn)超預(yù)期?！标惞忉尫Q，首先是模型穩(wěn)定性極差，實(shí)驗(yàn)中每批十幾只猴子，通過在其脊髓、大腦內(nèi)過表達(dá)毒性蛋白的方式誘導(dǎo)模型后，最終僅有兩三只能表現(xiàn)出類似漸凍癥的癥狀，大部分猴子始終無明顯癥狀；其次是病理結(jié)果難以統(tǒng)一，即便對猴子的大腦、脊髓進(jìn)行取材檢測，也會發(fā)現(xiàn)部分猴子存在運(yùn)動神經(jīng)元死亡，部分則無相關(guān)病理表現(xiàn)，這種差異使得后續(xù)無法清晰區(qū)分治療效果，給研究推進(jìn)造成極大阻礙。

盡管猴子漸凍癥模型研究面臨“耗時(shí)耗力、成功率低、穩(wěn)定性差”等多重困難，陳功強(qiáng)調(diào)，“我個(gè)人覺得還是值得去做，目前自己仍在帶領(lǐng)博士生、碩士生繼續(xù)推進(jìn)這項(xiàng)研究?！?/p>

談及目前正在研究的原位神經(jīng)再生技術(shù)，陳功坦言，傳統(tǒng)干細(xì)胞療法的低效率讓他開始思考新方向。

“最初我也做干細(xì)胞移植，把100萬個(gè)神經(jīng)干細(xì)胞移植到小鼠腦子里，三個(gè)月后僅存活1萬個(gè)神經(jīng)元，1%的轉(zhuǎn)化效率實(shí)在太低了?！标惞榻B稱，大腦中有860億個(gè)神經(jīng)元，還有上千億個(gè)膠質(zhì)細(xì)胞，每個(gè)神經(jīng)元周圍都有膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)元死一個(gè)少一個(gè)，不可分裂再生，但膠質(zhì)細(xì)胞可以分裂再生，這是取之不盡的內(nèi)在細(xì)胞源泉。

基于這一認(rèn)知，陳功的團(tuán)隊(duì)成功篩選出神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1，開啟了大腦原位神經(jīng)再生技術(shù)的研發(fā)?！拔覀儼袾euroD1打到膠質(zhì)細(xì)胞中，能讓膠質(zhì)細(xì)胞原位轉(zhuǎn)分化成神經(jīng)元。這項(xiàng)技術(shù)的核心在于‘內(nèi)源性’，利用大腦自身細(xì)胞實(shí)現(xiàn)再生，無需外源細(xì)胞移植?！?/p>

與傳統(tǒng)干細(xì)胞療法相比，該技術(shù)擁有三大顯著優(yōu)勢。其一，無免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)?！霸偕纳窠?jīng)元來自大腦自身膠質(zhì)細(xì)胞，不存在外源細(xì)胞入侵的問題，一旦形成功能性連接就能長期存活?！逼涠?，成本與工藝更優(yōu)。干細(xì)胞需要體外培養(yǎng)、克隆、凍存、運(yùn)輸活細(xì)胞，成本高且難度大；新技術(shù)可以將單個(gè)患者的治療成本降到三萬元人民幣左右。其三，轉(zhuǎn)化效率高?！靶∈髮?shí)驗(yàn)中，干細(xì)胞療法神經(jīng)元產(chǎn)出以萬級計(jì)，而我們的技術(shù)在猴子大腦中能實(shí)現(xiàn)千萬級神經(jīng)元再生。”

目前，該技術(shù)已形成大平臺屬性。“無論是大腦、脊髓還是眼睛，只要有神經(jīng)元死亡，周圍的膠質(zhì)細(xì)胞就會被激活，理論上都能通過該技術(shù)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再生。”陳功表示，不過，該技術(shù)仍需突破“精準(zhǔn)定位”難題：“不同腦區(qū)、不同疾病對應(yīng)的神經(jīng)元發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子不同，需要針對具體病癥篩選、測試適配的轉(zhuǎn)錄因子，還要在靈長類動物中驗(yàn)證，這是一個(gè)系統(tǒng)性工程。”

商業(yè)化困境，從實(shí)驗(yàn)室到市場“最后一公里”

盡管技術(shù)和臨床進(jìn)展顯著，但陳功坦言，生物醫(yī)藥企業(yè)尤其是罕見病藥物研發(fā)企業(yè)，正面臨嚴(yán)峻的商業(yè)化困境?！澳壳昂币姴』蛑委燁I(lǐng)域遇到一個(gè)突出問題：很多藥物研發(fā)出來了，但商業(yè)化前景不明朗，企業(yè)賺不到錢就活不下去，即便藥物有效，也難以惠及患者?！标惞ο蛴浾弑硎?，美國已有不少專注罕見病藥物研發(fā)的企業(yè)因盈利困難陷入困境，中國市場同樣面臨類似挑戰(zhàn)。

罕見病藥物研發(fā)的高成本和低市場需求是核心矛盾?！耙詽u凍癥為例，我們在這一領(lǐng)域研究了七八年，僅猴子實(shí)驗(yàn)就投入幾百萬元人民幣，后續(xù)還要開展臨床試驗(yàn)，研發(fā)成本極高。但漸凍癥患者數(shù)量相對較少，即便藥物成功上市，定價(jià)過高患者難以承受，定價(jià)過低企業(yè)又無法收回成本?！标惞ν嘎叮耜厣锬壳懊磕暄邪l(fā)投入達(dá)幾千萬元，累計(jì)已投入數(shù)億元，“每天都在燒錢，卻還沒有穩(wěn)定的收入來源，這是很多專注罕見病藥物研發(fā)企業(yè)的共同處境”。

除了成本和市場規(guī)模問題，政策支持和支付體系也尚未完善。當(dāng)下，神曦生物仍面臨兩大核心挑戰(zhàn)，資金與“全球首例”的不確定性。“現(xiàn)在是資本寒冬，一級市場對創(chuàng)新藥研發(fā)仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。”陳功向記者表示，“但我們市場潛力巨大，腦中風(fēng)、阿爾茨海默癥等全球患者上億，是幾千億美元的市場，短期投入能換來長期回報(bào)?！?/p>

陳功以神曦生物經(jīng)歷舉例，目前，團(tuán)隊(duì)在膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域已有11例患者入組，安全性和有效性數(shù)據(jù)良好，總體生存期超過現(xiàn)有日本獲批藥物，但與國內(nèi)外藥企的BD（商務(wù)拓展）合作談判還要持續(xù)較長時(shí)間。

“很多人以為做BD合作很容易，只要技術(shù)好就有企業(yè)主動找上門，但實(shí)際情況是，對方首先考慮的是合作能給他們帶來什么收益?！标惞ο蛴浾咛寡?，“以前當(dāng)教授時(shí)，覺得技術(shù)突破了就會有源源不斷的資金進(jìn)來，現(xiàn)在才明白，企業(yè)要尋求合作，必須讓合作方看到明確的盈利前景，否則沒人愿意投入資金或者BD合作?！?/p>

面對商業(yè)化困境，陳功創(chuàng)新性地提出“常見病與罕見病并駕齊驅(qū)”的雙軌發(fā)展策略，試圖通過常見病藥物的市場收益，反哺罕見病藥物研發(fā)，實(shí)現(xiàn)企業(yè)可持續(xù)發(fā)展。

“神曦生物從成立之初就明確了這一策略，我們在制定研發(fā)管線時(shí)，就堅(jiān)持罕見病和常見病同步推進(jìn)?！标惞ο蛴浾呓榻B稱，公司的研發(fā)管線中，001項(xiàng)目是腦卒中（常見?。?02是亨廷頓舞蹈癥（罕見?。?，003是漸凍癥（罕見?。瑫r(shí)阿爾茨海默癥（常見?。┮彩侵攸c(diǎn)研發(fā)方向（用的也是001產(chǎn)品），“哪里有神經(jīng)元死亡，我們就針對哪里的膠質(zhì)細(xì)胞開展轉(zhuǎn)分化研究，既覆蓋市場需求大的常見病，也不放棄有迫切臨床需求的罕見病”。

陳功表示，常見病藥物研發(fā)能為企業(yè)帶來穩(wěn)定的現(xiàn)金流。“以AD和腦卒中為例，中國AD患者約1600萬，腦卒中患者約1300萬，市場規(guī)模巨大。如果我們的AAV（腺相關(guān)病毒）基因治療藥物定價(jià)在30萬元至40萬元人民幣，對于中等收入群體以上患者來說是可以接受的。”他測算道，“如果每年能有1萬名AD或腦卒中患者接受治療，按40萬元定價(jià)計(jì)算，年收入就能達(dá)到40億元，足夠支撐企業(yè)的研發(fā)投入和正常運(yùn)營?！?/p>

“我們做常見病藥物研發(fā)，不是為了放棄罕見病，而是為了更好地推進(jìn)罕見病治療研究?！标惞ο蛴浾邚?qiáng)調(diào)，在BD合作方面也調(diào)整了策略，強(qiáng)調(diào)“知己知彼”和“換位思考”?！拔覀儾辉倜つ康嘏c大藥企談合作，而是先研究對方的研發(fā)管線和戰(zhàn)略方向，找到雙方的契合點(diǎn)。比如膠質(zhì)瘤領(lǐng)域，大藥企興趣不大，我們就重點(diǎn)與中等規(guī)模、專注腫瘤領(lǐng)域的藥企接觸；腦卒中領(lǐng)域，國內(nèi)藥企需求更迫切，我們就優(yōu)先拓展國內(nèi)合作。”

面對挑戰(zhàn)，陳功也制定下清晰的發(fā)展路徑：2026年底爭取拿到臨床批件并啟動一期臨床，2027年完成一期臨床、推進(jìn)二期臨床并達(dá)成BD合作，2028年提交港股上市申請。

“上市前，我們要靠BD合作產(chǎn)生的現(xiàn)金流和臨床進(jìn)展支撐估值。”陳功向記者強(qiáng)調(diào)，“我們的目標(biāo)不是‘賺快錢’，而是做出能真正治療神經(jīng)疾病的藥物，讓患者告別‘無藥可治’的困境，這是我們堅(jiān)持下去的最大動力?！?/p>

封面圖片來源：神曦生物公眾號