每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 董興生    

作為一種常見的神經(jīng)退化性疾病，阿爾茨海默病（AD）困擾著大量患者及家庭，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的同時(shí)，也造成沉重照護(hù)負(fù)擔(dān)和龐大社會經(jīng)濟(jì)成本。

在致病機(jī)制未明確的背景下，大量新藥研發(fā)在中途折戟。據(jù)美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會數(shù)據(jù)，全球累計(jì)在阿爾茨海默病上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達(dá)99.6%。近年來，隨著兩款單抗新藥前后上市，阿爾茨海默病的主流假說淀粉樣蛋白（Aβ）級聯(lián)瀑布假說得到進(jìn)一步印證。今年3月，禮來旗下的多奈單抗在國內(nèi)商業(yè)化上市。

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任、教授商慧芳在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)表示，這些清除淀粉樣蛋白斑塊新藥的上市意味著阿爾茨海默病從對癥治療進(jìn)入了疾病修飾治療的新階段。隨著更多阿爾茨海默病新藥成功上市，未來針對阿爾茨海默病的治療可能是非單一靶點(diǎn)的治療，而是采用針對多靶點(diǎn)的雞尾酒療法，以實(shí)現(xiàn)更好的治療獲益。

早期阿爾茨海默病治療迎來藥物突破，實(shí)現(xiàn)疾病修飾治療

在未被攻克的疾病中，阿爾茨海默病是“溫和”但致命的一種。“溫和”在于，它的進(jìn)程往往需要多年時(shí)間，且患者及家屬在初期感知程度較低，不會迅速威脅患者生命；致命在于，它一旦開始就無法逆轉(zhuǎn)，患者的生命質(zhì)量將隨病情進(jìn)展不斷下降，也給家屬及社會造成極大照護(hù)負(fù)擔(dān)。

商慧芳表示，阿爾茨海默病是最常見的神經(jīng)退化性疾病?；疾茁孰S年齡增長而增加，65歲人群的患病幾率在5%左右，80歲人群的患病幾率則增長至約20%。根據(jù)觀察，一個(gè)普通阿爾茨海默病病人從出現(xiàn)癥狀到最終去世往往會經(jīng)過10到12年，其間經(jīng)歷從早期到中期、再到晚期的病情變化。

華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任商慧芳 圖片來源：受訪者共圖

從阿爾茨海默病的特點(diǎn)來看，如果能在早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，將大大減輕患者及家屬的疾病負(fù)擔(dān)。在關(guān)于阿爾茨海默病的機(jī)制假說中，淀粉樣蛋白（Aβ）級聯(lián)瀑布假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、膽堿能假說等較為主流。其中，Aβ級聯(lián)假說占據(jù)主導(dǎo)地位，也是制藥界最主流的路徑。而近年來兩款單抗新藥闖過臨床關(guān)并獲批上市，也倒推印證了Aβ作為阿爾茨海默病藥物研發(fā)靶點(diǎn)的可行性。

其中，侖卡奈單抗的作用機(jī)制在于，在更早期阻止Aβ聚集形成斑塊；而于去年獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局注冊批準(zhǔn)的多奈單抗主要機(jī)制在于清除已經(jīng)形成的淀粉樣斑塊，并可實(shí)現(xiàn)清除后停止治療。禮來方面此前公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在疾病進(jìn)展較早的人群中，接受多奈單抗注射液治療的患者疾病進(jìn)展顯著減緩了35%，在整體人群中，藥物治療則顯著減緩了22%。

商慧芳表示，相較于此前的對癥治療藥物，前述單抗藥物可以稱為疾病修飾治療，能讓疾病（神經(jīng)退化）的發(fā)展速度從陡然下降變得更為平緩下降。

腰椎穿刺、PET-CT可用于檢測阿爾茨海默病，但臨床推廣效果欠佳

但值得注意的是，制藥界在阿爾茨海默病新藥領(lǐng)域取得的突破仍集中在早期階段，中晚期阿爾茨海默病還面臨巨大的治療空白。

商慧芳認(rèn)為，基于其他致病假說的阿爾茨海默病新藥仍在推進(jìn)中，并可能帶來該疾病治療的新突破。“阿爾茨海默病還有另一個(gè)病理標(biāo)志——異常磷酸化Tau蛋白沉積導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，也會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞甚至膠質(zhì)細(xì)胞等遭受損害，從而產(chǎn)生更廣泛的炎癥損傷。我們期待基于其他病理假說的新藥能夠?qū)崿F(xiàn)更大的阿爾茨海默病治療獲益。”

記者注意到，今年1月，強(qiáng)生已經(jīng)宣布其在研靶向Tau蛋白的單抗Posdinemab獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）快速通道資格，用于治療早期阿爾茨海默病患者，目前Posdinemab正在開展IIb期臨床研究，期待能獲得陽性試驗(yàn)結(jié)果。

但商慧芳還提到，雖然治療手段在豐富，但在阿爾茨海默病早期及時(shí)進(jìn)行發(fā)現(xiàn)干預(yù)仍然至關(guān)重要。因?yàn)橐坏┘膊∵M(jìn)展到晚期，神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)死亡后無法再生，即使清除了淀粉樣蛋白斑塊和異常磷酸化的Tua蛋白也沒有明顯意義。

哪些人群需要特別注重篩查阿爾茨海默病？商慧芳表示，淀粉樣蛋白前體基因（APP）、早老素1（PSEN1）、早老素2（PSEN2）這三個(gè)基因是非常明確的引起常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病的致病基因。如果有阿爾茨海默病家族病史，自身又檢測出攜帶致病基因的致病位點(diǎn)，將來的發(fā)病幾率則是100%。而如果自身沒有攜帶致病基因，但有風(fēng)險(xiǎn)基因，例如最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)基因是載脂蛋白E（AopE）基因，攜帶兩個(gè)E4基因型會比普通人發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)高12倍，只有一個(gè)E4基因型則風(fēng)險(xiǎn)比普通人增加3到5倍。

一旦被明確為重點(diǎn)人群，可以通過腰椎穿刺和PET-CT兩種手段明確是否為阿爾茨海默病患者。

有創(chuàng)檢測是通過腰椎穿刺取出腦脊液進(jìn)行化驗(yàn)，如果腦脊液存在淀粉樣蛋白的明顯改變，則提示為阿爾茨海默??；無創(chuàng)檢測則是通過PET-CT檢測大腦中是否存在淀粉樣蛋白斑塊以及其沉積部位。

但商慧芳坦言，目前，腰椎穿刺的接受程度較低，而PET-CT由于需要注射示蹤劑等原因，臨床中做PET-CT患者等待的時(shí)間較長，且這種檢查方式需要醫(yī)生具備較強(qiáng)的判斷能力和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，因此在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中并不普及。

一位阿爾茨海默病患者正在接受入院輸液治療 圖片來源：受訪者供圖

在檢測手段推廣效果欠佳的背景下，阿爾茨海默病的早診率較低。數(shù)據(jù)顯示，目前早期AD就診率為28.6%，輕度認(rèn)知障礙（MCI）就診率僅為2.8%，大多數(shù)患者一經(jīng)確診即為中晚期，喪失了獲得早期診療的機(jī)會。

商慧芳強(qiáng)調(diào)，相較臨床檢測，患者自我發(fā)現(xiàn)尤其是親屬觀察與發(fā)現(xiàn)仍然至關(guān)重要。她提醒說，如果患者反復(fù)出現(xiàn)近期記憶下降、詞不達(dá)意等表達(dá)障礙，家屬應(yīng)該區(qū)分該病的早期癥狀和自然衰老之間的區(qū)別，并到醫(yī)院尋求正規(guī)診療建議。

盡早發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病，不僅是對個(gè)體病情的及早干預(yù)，也是從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度盡可能降低該疾病的社會負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)研究顯示，2015年中國AD患者的年總費(fèi)用約占國內(nèi)生產(chǎn)總值的1.47%，達(dá)1.1萬億元人民幣。據(jù)推算，到2030年我國阿爾茨海默病社會經(jīng)濟(jì)成本將達(dá)到3.2萬億元，在2050年達(dá)到11.9萬億元。一項(xiàng)研究顯示，中度、重度阿爾茨海默病的醫(yī)療成本是輕度阿爾茨海默病的1.3倍、2.1倍。