每經(jīng)記者 陳星    實(shí)習(xí)生 林姿辰    每經(jīng)編輯 魏官紅    

《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)合丁香園Insight數(shù)據(jù)庫共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢，剖析產(chǎn)品競爭力與市場前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

根據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，5月24日到5月30日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心共收到6家上市公司提交的9個化學(xué)新藥、生物制品新藥申請。

一周新藥申請

本周，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、翰森制藥（03692.HK）、康方生物-B（09926.HK）各申報2個臨床申請；康寧杰瑞制藥-B（09966.HK）、海思科（002653.SZ）和百濟(jì)神州（06160.HK）各遞交1個臨床申請。

按申請類別劃分，本階段申報類別情況如下：

一周熱點(diǎn)評論

1、皮下注射PD-L1抑制劑再添臨床申請，康寧杰瑞制藥股價過山車

5月28日，康寧杰瑞制藥的全資子公司江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司遞交恩沃利單抗注射液（KN035）臨床申請。作為全球首個用于腫瘤免疫治療的單域抗體，KN035獲批上市后將有望成為全球第一款皮下注射PD-L1抑制劑。雖然KN035目前尚無適應(yīng)癥獲批，但3項(xiàng)適應(yīng)癥已經(jīng)遞交上市申請，覆蓋7項(xiàng)適應(yīng)癥的臨床研究正在進(jìn)行。

康寧杰瑞方面對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，此次申報的新適應(yīng)癥是與深圳微芯西達(dá)本胺的聯(lián)合治療。

KN035是康寧杰瑞自主研發(fā)的重組人源化PD-L1單域抗體Fc融合蛋白注射液，分別由思路迪醫(yī)藥和先聲藥業(yè)（02096.HK）負(fù)責(zé)其腫瘤適應(yīng)癥全球臨床開發(fā)及商業(yè)化和在中國大陸的商業(yè)化推廣。而除了藥企“抱團(tuán)”的合作模式，KN035備受市場關(guān)注的原因之一在于其獨(dú)特的給藥途徑。

目前，已經(jīng)上市及在研的PD-1/PD-L1抗體均采用靜脈注射，每2周或每3周就需要一次給藥。而KN035另辟蹊徑，選擇皮下注射的給藥途徑。比起靜脈注射，皮下注射不僅有安全性好、常溫穩(wěn)定、注射部位限制少、單次注射量小、縮短給藥時間等優(yōu)勢，還能減輕醫(yī)患雙方的時間和費(fèi)用成本，更好地改善患者生活品質(zhì)，可謂直面臨床痛點(diǎn)。

對此，西南證券表示，KN035在給藥方式方面具有明顯優(yōu)勢，患者依從性更佳、更便利，覆蓋面將會更廣，在搶占市場份額上具備優(yōu)勢。

從全球競爭看，目前國際上已有三種PD-L1抑制劑獲批上市，分別是默沙東的阿維魯單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗（英飛凡）以及羅氏的阿替利珠單抗（泰圣奇）。其中，英飛凡和泰圣奇分別于2019年12月和2020年2月在國內(nèi)獲批，是國內(nèi)僅有的兩款獲批的PD-L1藥物。

從獲批適應(yīng)癥來看，英飛凡僅有一項(xiàng)適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批，即III期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；但泰圣奇有兩項(xiàng)適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批，分別是與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合一線治療小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）、聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療肝細(xì)胞癌，是國內(nèi)首個也是目前唯一一個同時擁有非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌晚期一線治療適應(yīng)癥的免疫抑制劑。

而KN035的適應(yīng)癥與英飛凡和泰圣奇均有差異，適應(yīng)癥定位于微衛(wèi)星不穩(wěn)定晚期結(jié)直腸癌、胃癌及其他錯配修復(fù)功能缺陷晚期實(shí)體瘤，以及膽管癌、軟組織肉瘤等。其處于上市申請階段的3項(xiàng)適應(yīng)癥分別為晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌、MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌、dMMR/MSI-H型晚期/轉(zhuǎn)移型實(shí)體瘤；處于臨床階段的適應(yīng)癥有7項(xiàng)，分別為處于Ⅲ期臨床的晚期/轉(zhuǎn)移性膽管癌，處于Ⅱ期臨床的晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤、晚期/轉(zhuǎn)移性胃食管交界處癌、晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和乙型病毒性肝炎，以及處于Ⅰ期臨床的膿毒癥和休克；此外，適應(yīng)癥膿毒性休克已獲臨床批準(zhǔn)。

與此同時，未來3年至5年有望迎來雙抗藥物的上市爆發(fā)期，而康寧杰瑞在雙抗研發(fā)平臺、產(chǎn)品進(jìn)度具有優(yōu)勢，研發(fā)的KN046是全球范圍內(nèi)最早進(jìn)入III期臨床的PD-(L)1雙抗，平安證券直接評價康寧杰瑞制藥為“具備國際競爭力的雙抗領(lǐng)域龍頭企業(yè)”。

對于雙抗藥物的臨床進(jìn)度，康寧杰瑞回應(yīng)稱，自研雙創(chuàng)藥KN046的非小細(xì)胞肺癌已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期，預(yù)計(jì)最快今年年底能夠看到期中分析數(shù)據(jù)；胸腺癌的美國注冊臨床正在進(jìn)行中。此外，國內(nèi)PD-1經(jīng)治的非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌注冊臨床也在溝通進(jìn)展中。而在周末的ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）上，公司剛發(fā)了3篇KN046的壁報，分別是二期非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌的二期。

盡管產(chǎn)品管線的差異優(yōu)勢被廣泛看好，研發(fā)管線持續(xù)推進(jìn)，但公司股價跌宕起伏。自4月21日起，康寧杰瑞制藥的股價一路高歌，由10.36港元/股增加到5月25日的25.15港元/股，漲幅高達(dá)142.76%；但在醫(yī)藥股集體大跌的市場趨勢下，其股價在過去兩周一路下行，6月4日收盤于19港元/股。

2、康方生物子公司雙抗藥AK104再申臨床，已有13個適應(yīng)癥走到Ⅱ期臨床關(guān)頭

5月24日，康方生物全資子公司中山康方生物醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥AK104注射液的臨床申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準(zhǔn)。

作為康方生物自主研發(fā)的新型的、潛在下一代首創(chuàng)PD-1/CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，AK104旨在實(shí)現(xiàn)與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），而不是正常外周組織淋巴細(xì)胞的優(yōu)先結(jié)合，是全球首個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PD-1/CTLA-4雙特異抗體。

從研發(fā)進(jìn)度來看，自2017年9月在澳洲啟動I期臨床以來，AK104分別于去年8月和10月獲得FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）快速通道資格和被CDE（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）納入突破性治療品種，如今有晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，晚期/轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌，晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，鼻咽癌，晚期/轉(zhuǎn)移性胃食管交界處癌，晚期/轉(zhuǎn)移性胃腺癌，晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌，晚期/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，晚期/轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌，晚期/轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，晚期/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，外周T細(xì)胞淋巴瘤，晚期/轉(zhuǎn)移性宮頸癌共13項(xiàng)適應(yīng)癥處于Ⅱ期臨床階段。

過去十年，隨著免疫療法成為腫瘤治療的主流，以PD-1/L1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有更多露出，但根據(jù)中泰證券分析，盡管PD-1/L1單抗目前已成為十余種腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法，但在獲批的實(shí)體瘤適應(yīng)癥中的有效率普遍在15%-30%之間，存在效率不足的問題，這就為以雙抗為重要方向的免疫聯(lián)合療法提供了登場機(jī)會。

目前，全球共有三款雙特異性抗體獲批上市，包括Trion Pharma的卡妥索單抗（Removab）、安進(jìn)的倍林妥莫雙抗（Blincyto）和羅氏的艾美賽珠單抗（Hemlibra）。但從具體適應(yīng)癥和銷售額來看，三者市場表現(xiàn)不一：因?yàn)槭袌霰憩F(xiàn)平平，用于治療EpCAM陽性腫瘤引起的惡性腹水的Removab在2017年退市；Blincyto自2014年起先后在FDA、EMA獲批上市，去年12月，其治療成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病獲NMPA附條件批準(zhǔn)；而Hemlibra也在獲得FDA批準(zhǔn)后于2018年經(jīng)過NMPA上市，用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和兒童患者的常規(guī)預(yù)防性治療，并在2020年成為首個銷售額進(jìn)入全球TOP100的雙特異性抗體藥物。

平安證券表示，由于雙抗?jié)摿^大，所以研發(fā)熱度較高，目前全球范圍內(nèi)有217款雙抗藥物處于臨床及臨床前階段。從研發(fā)階段來看，在研管線中，有156個已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，其中大多數(shù)處于臨床I期，未來3年至5年有望迎來雙抗藥物的上市爆發(fā)期。

在國內(nèi)，研究雙抗藥物的公司不在少數(shù)，包括恒瑞醫(yī)藥、武漢友芝友、岸邁生物和信達(dá)生物等。而上文中提到的康寧杰瑞自研的雙抗藥物KN046處于關(guān)鍵臨床階段，與康方生物一同被視為國內(nèi)雙抗領(lǐng)域的“康氏兄弟”。

不過，由于臨床II期成功率較低，風(fēng)險較大，AK104進(jìn)展順利與否仍需市場觀望；此外，已上市的Blincyto和Hemlibra價格均特別高昂，分別為17.8萬美元和48.8萬美元，而國產(chǎn)雙抗藥物尚無前例，未來藥物如何定價，能否適配醫(yī)保，將采取怎樣的營銷策略，都是擺在AK104前進(jìn)道路上的難題。

3、康希諾吸入型新冠疫苗申請緊急使用，科興疫苗將緊急適用年齡擴(kuò)大到3歲以上

過去一周，國內(nèi)兩家公司的新冠疫苗捷報頻傳，熱度很快傳遞到資本市場。

其中之一是康希諾-U（688185.SH）的鼻噴霧式/吸入型新冠疫苗。6月2日，康希諾董事長兼CEO宇學(xué)峰表示，康希諾的鼻噴霧式/吸入型新冠疫苗已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。次日，中國工程院院士陳薇發(fā)聲稱，鼻噴霧式/吸入型新冠疫苗正在申請緊急使用。

目前，常見的注射型疫苗僅能誘導(dǎo)和體液免疫、細(xì)胞免疫，但鼻噴霧式吸入型疫苗還可以形成黏膜免疫，對存在于鼻黏膜上、細(xì)胞和體液的病毒均可有效預(yù)防。同時，“免打針”的無創(chuàng)接種方式可能更容易被公眾接受，進(jìn)而提高社會接種意愿。

首創(chuàng)證券認(rèn)為，該鼻噴霧式/吸入型新冠疫苗與康希諾此前已經(jīng)獲批附條件上市的重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體），在毒種、原液生產(chǎn)工藝、制劑生產(chǎn)工藝、制劑配方等均相同，僅在使用時采用霧化吸入免疫專用設(shè)備進(jìn)行接種；因?yàn)閯┝績H為注射劑的五分之一，若研發(fā)成功，疫苗產(chǎn)能和可負(fù)擔(dān)性均有望大幅提高。

受該利好消息影響，6月7日，康希諾的股價以9.66%的漲幅沖出新高度，收盤于620.70元/股。

而另一款備受關(guān)注的新冠疫苗來自科興生物（SVA）。6月5日，科興生物董事長尹衛(wèi)東表示，科興中維今年初啟動了未成年人人群的臨床研究，目前已經(jīng)完成了I期臨床和II期臨床。臨床研究表明，兒童組（3歲~17歲）接種疫苗之后，安全性是良好的。同時，抗體水平也和成年人一樣。

目前，國家方面已經(jīng)批準(zhǔn)科興新冠疫苗緊急使用的年齡范圍擴(kuò)大到3歲以上。也就是說，我國3歲~17歲年齡段的兒童也將獲得新冠疫苗的接種安排。

科興疫苗的國際獲批事項(xiàng)也在上周提速。在6月1日，世衛(wèi)組織（WHO）宣布將科興生物的新冠滅活疫苗正式列入“緊急使用清單”（EUL），使其成為了繼國藥疫苗之后第二家進(jìn)入全球供應(yīng)隊(duì)伍的國產(chǎn)新冠滅活疫苗。6日，科興疫苗獲得孟加拉國授權(quán)緊急使用該疫苗，中國國藥疫苗也曾于4月在該國獲批緊急使用。

而令人苦笑不得的是，科興疫苗這波遍地開花的勢頭卻因與科興制藥（688136.SH）“重名”在股市鬧出烏龍。在科興生物被WHO納入EUL的第二天（6月2日），科興制藥股價大漲20.01%。次日，科興制藥發(fā)布公告，提醒投資者自己與科興生物不存在股權(quán)關(guān)系和關(guān)聯(lián)關(guān)系。事實(shí)上，“正版科興”科興生物自2018年私有化失敗后，在美股停牌至今。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)