每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜張益銘    

2017年，首款進(jìn)口BTK抑制劑伊布替尼在國內(nèi)獲批上市，開啟了B細(xì)胞淋巴瘤的靶向治療時(shí)代，也改變了慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL，或簡稱“慢淋”）的治療格局。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，2024年之前，國內(nèi)只有2款BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）產(chǎn)品獲批CLL一線療法。但今年以來，阿斯利康、諾誠健華各有一款BTK抑制劑在國內(nèi)獲批該適應(yīng)證。而且，國內(nèi)獲批的4款同一適應(yīng)證產(chǎn)品中，有3款為第二代BTK抑制劑。

5月26日，北京協(xié)和醫(yī)院血液科主任醫(yī)師張薇教授在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，從療效看，已有的BTK抑制劑可能難分伯仲，但新一代藥物的安全性更強(qiáng)，未來也需要繼續(xù)更新以應(yīng)對(duì)耐藥挑戰(zhàn)，“所謂的‘小神藥’不神了以后怎么辦？一定是藥越多越好”。

5款BTK抑制劑獲批，4款可用于慢淋一線治療

作為最常見的白血病類型之一，CLL/SLL是B淋巴細(xì)胞的一種惰性惡性腫瘤。數(shù)據(jù)顯示，全球每年有19.1萬新確診的CLL病例和6.1萬死亡病例。

張薇教授表示，CLL主要在老年患者中發(fā)病，中國患者的發(fā)病中位年齡約為65歲，由于患者出現(xiàn)指征才需要治療，有些患者出現(xiàn)治療指征的時(shí)間長達(dá)10年，整體慢淋患者的五年生存率高達(dá)80%至90%，低?；颊叩闹形簧嫫诮咏?0年。

但對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)治療指征的老年患者，藥物選擇卻曾是難題。據(jù)張薇教授回憶，在靶向治療時(shí)代之前，治療淋巴瘤主要依靠口服藥物“留可然”，但大多數(shù)患者年齡在65歲以上，身體狀況不適合接受化療，醫(yī)生治療慢性淋巴瘤的可用手段非常匱乏。直到BTK抑制劑出現(xiàn)，通過精準(zhǔn)靶向BTK蛋白，減少了對(duì)正常細(xì)胞的損傷，從而降低了治療的副作用。

截至目前，國內(nèi)已有5款BTK抑制劑獲批，包括3款進(jìn)口藥物，即禮來的匹妥布替尼、阿斯利康的阿可替尼、強(qiáng)生的伊布替尼；2款國產(chǎn)藥物，即諾誠健華的奧布替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼。其中伊布替尼為第一代BTK抑制劑，阿可替尼、奧布替尼、澤布替尼為第二代BTK抑制劑，匹妥布替尼為第三代BTK抑制劑。

從適應(yīng)證看，除了匹妥布替尼，其余四種BTK抑制劑均在國內(nèi)獲批可用于CLL一線治療，根據(jù)《2025版CSCO淋巴瘤診療指南》，BTK抑制劑已成為CLL/SLL治療的首選藥物，奧布替尼和澤布替尼用于CLL/SLL的一線及后線治療都納入該指南的I級(jí)推薦。5月中旬，諾誠健華對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，預(yù)計(jì)在今年推進(jìn)CLL/SLL一線適應(yīng)證進(jìn)醫(yī)保。

張薇教授指出，由于心臟毒性等安全性問題，第一代BTK抑制劑在全球的推薦級(jí)別已逐漸降低。相比之下，新一代BTK抑制劑具有顯著優(yōu)勢，例如奧布替尼對(duì)靶點(diǎn)的結(jié)合力可維持超過24小時(shí)，患者每日僅需口服一次，比澤布替尼每日口服兩次更具優(yōu)勢，可提高用藥依從性。

存在耐藥挑戰(zhàn)，BCL2抑制劑研發(fā)仍在路上

河南省腫瘤醫(yī)院血液科副主任周可樹教授表示，不斷迭代的BTK抑制劑不僅改變了CLL原有的治療格局，還在引領(lǐng)CLL進(jìn)入無化療時(shí)代。

以最新獲批的國產(chǎn)BTK抑制劑奧布替尼為例，在一項(xiàng)多中心III期臨床試驗(yàn)中，其一線治療組完全緩解率（CR）達(dá)到12.1%，顯著高于傳統(tǒng)化療（歷史數(shù)據(jù)約3%~5%）。

面對(duì)已經(jīng)獲批的4款一線CLL藥物，臨床醫(yī)生會(huì)如何選擇？面對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者的提問，張薇教授的答案是“不嫌多”。

“目前獲批CLL一線治療的藥物中，新一代BTK抑制劑的可及性更好，但數(shù)量還不夠多，因?yàn)槌掷m(xù)吃一種藥未來會(huì)耐藥?！睋?jù)張薇教授介紹，未來，值得期待的CLL新藥物包括BCL2抑制劑等。

這也是企業(yè)逐鹿的新方向。資料顯示，諾誠健華的BCL2抑制劑mesutoclax (ICP-248) 聯(lián)合BTK抑制劑奧布替尼一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）的注冊性Ⅲ期臨床試驗(yàn)患者入組正加速推進(jìn)。它也是中國第一個(gè)獲得BTD（突破性療法認(rèn)定）的BCL2抑制劑。

而在去年11月和今年5月，亞盛醫(yī)藥和百濟(jì)神州各有一款BCL2抑制劑的新藥上市申請(qǐng)已獲受理，用于治療難治性/復(fù)發(fā)CLL/SLL患者。其中亞盛醫(yī)藥是首個(gè)在國內(nèi)提交NDA（新藥上市申請(qǐng)）的國產(chǎn)原研BCL2抑制劑。

周可樹教授還表示，隨著國內(nèi)人口老齡化加劇，臨床上會(huì)出現(xiàn)越來越多的老年慢淋患者，不僅對(duì)患者的診治提出了更高要求，也對(duì)治療策略提出了挑戰(zhàn)?！跋駣W布替尼這樣的靶向藥物，需要患者長期持續(xù)服用，如何對(duì)患者進(jìn)行長期管理？如何管理患者的共患疾?。咳绾螒?yīng)對(duì)藥物不良反應(yīng)以及如何評(píng)估療效？這些都是需要我們系統(tǒng)化、規(guī)范化解決的重要問題?！?/p>

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