每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 楊夏    

使已經(jīng)爛掉的蘋果、煮至熟透的肉恢復(fù)如初，聽起來都無異于天方夜譚。而器官纖維化就是這樣“難以逆轉(zhuǎn)”的疾病，被稱為“不是癌癥的癌癥”。

根據(jù)Frost Sullivan數(shù)據(jù)，2023年中國罹患肺纖維化、肝纖維化、心肌纖維化等在內(nèi)的器官纖維化患者人數(shù)已超過1.7億人，預(yù)計2031年將達到1.92億人。其中，最典型的IPF（特發(fā)性肺纖維化）中國藥物市場預(yù)計到2031年達到38.53億元，去年10月剛在納斯達克上市的Gyre Therapeutics（Gyre.O，股價14.24美元，市值12.18億美元），是這一市場的頭號玩家。

從主營普藥，到接受日本GNI集團投資轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥，再到借殼登陸美股，公司怎么靠一款孤兒藥在創(chuàng)新藥行業(yè)生存10年的？未來公司還能撐多久？近日，Gyre首席運營官、控股子公司北京康蒂尼藥業(yè)股份有限公司（簡稱“康蒂尼藥業(yè)”）CEO葉衛(wèi)國接受《每日經(jīng)濟新聞》采訪，他表示公司首款產(chǎn)品的商業(yè)化不乏遺憾，下一款產(chǎn)品的打法要更加激進。

康蒂尼藥業(yè)CEO葉衛(wèi)國 圖片來源：受訪者供圖 

兩度遞表港交所，最終借殼登陸納斯達克

2023年10月31日，康蒂尼藥業(yè)通過與CATALYST BIOSCIENCES, INC.合并，在大洋彼岸以Gyre的代碼敲鐘上市，成為2023年2月17日證監(jiān)會出臺《境內(nèi)企業(yè)境外發(fā)行證券和上市管理試行辦法》等一系列配套政策后的“境外上市新政第一股”。

康蒂尼藥業(yè)的上市之路頗顯曲折。2019年至2022年，公司曾兩次向港交所遞表并通過臨訊，但最終因為各種原因未能如愿。

不過，這家專注于“孤兒藥”，主要從事器官纖維化創(chuàng)新藥物研究、開發(fā)的藥企，是國內(nèi)少數(shù)實現(xiàn)了自盈利驅(qū)動的Biotech之一。根據(jù)康蒂尼藥業(yè)H股兩份招股說明書，2019年至2020年，公司營業(yè)收入分別為3.25億元、4.47億元，同比分別增長37.5%、82.5%；凈利潤分別為7001萬元、1.28億元。2021年前三季度，公司的營業(yè)收入為4.4億元，同比增長32.7%，凈利潤為1.26億元，同比增長17.3%。根據(jù)上市公司Gyre年報，2022年至2023年，公司分別實現(xiàn)營業(yè)收入1.0229億美元和1.13450億美元，歸母凈利潤分別為230.2萬美元和-9293.3萬美元（受收購交易的會計處理影響）。

一家海外公司的青睞是公司向創(chuàng)新藥企業(yè)轉(zhuǎn)型的開端。據(jù)葉衛(wèi)國介紹，2006年至2011年，GNI集團（股票代碼：2160，日本上市公司）、上海睿星基因技術(shù)有限公司先后入資公司，同時引入吡非尼酮。2013年12月25日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)“艾思瑞”（ETUARY，通用名：吡非尼酮）生產(chǎn)上市銷售，用于治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，公司正式進入創(chuàng)新藥商業(yè)化階段。

完成IPO后，GNI集團成為上市公司Gyre第一大股東。資料顯示，GNI集團于2001年成立于日本，是一家集藥物研究、臨床開發(fā)、生產(chǎn)、銷售為一體的垂直一體化跨國生物制藥公司。上海睿星生物技術(shù)有限公司則由GNI集團董事長、同時也是康蒂尼藥業(yè)董事長的羅楹博士于2001年創(chuàng)立，是GNI的全資附屬公司。

獨特的股權(quán)結(jié)構(gòu)意味著，未來康蒂尼藥業(yè)仍能從兄弟公司或股東方面引入研發(fā)管線，并借助控股公司的平臺進行資源整合。葉衛(wèi)國也向記者確認，這將是公司日后發(fā)展的重要戰(zhàn)略。

首創(chuàng)藥物填補IPF市場空白，吃過紅利踩過坑

獲批上市后，艾思瑞經(jīng)歷了兩次政策紅利，包括2017年被納入國家醫(yī)保目錄乙類藥品，在2018年IPF被納入《第一批罕見病目錄》后成為罕見病藥品。2016年至2018年，艾思瑞的銷售收入分別為6748萬元、9822.9萬元、1.70億元。2018年，艾思瑞在IPF治療藥物市場中占比達96.5%。

近年來，艾思瑞對康蒂尼藥業(yè)的重要性與日俱增。2023年，艾思瑞的銷售額約為7.903億元，收入占比達98.86%。

據(jù)葉衛(wèi)國回憶，艾思瑞的商業(yè)化歷經(jīng)曲折。一方面，藥物上市之初，代理銷售為主的商業(yè)化模式不及預(yù)期，因此2016年自建商業(yè)化團隊前，公司一直處于虧損或微利狀態(tài)。

另一方面，對手步步緊逼。2014年10月，勃林格殷格翰的尼達尼布在美國獲批上市，并作為全球首個治療特異性肺纖維化的靶向藥物在2017年進入中國市場。2021年3月1日，隨著尼達尼布被納入國家醫(yī)保目錄乙類報銷，艾思瑞的市場地位開始動搖。

2023年，康蒂尼藥業(yè)在中國IPF治療藥物市場中的占比下降至55.4%，勃林格殷格翰和凱因科技的占比分別提升至34.7%和9.9%；在吡非尼酮市場中，康蒂尼藥業(yè)占比85%，凱因科技占比15%。

未來，競爭趨勢還將加劇。國家藥品審評中心（CDE）顯示，截至2023年12月，國內(nèi)共有73款適應(yīng)癥的IPF治療藥品被納入臨床試驗?zāi)驹S可，其中百時美施貴寶申報的1類新藥已于去年7月獲CDE受理。

對此，葉衛(wèi)國坦言感受到一定壓力，但IPF患者早期確診率低、規(guī)范治療滲透率低仍是業(yè)內(nèi)面臨的共同挑戰(zhàn)，公司在這方面具有一定先發(fā)優(yōu)勢。

“目前，國內(nèi)IPF領(lǐng)域藥物治療的滲透率不足10%，我們的商業(yè)化策略還是持續(xù)下沉市場，提高臨床醫(yī)生知曉度。”葉衛(wèi)國表示，截至目前，公司銷售及營銷團隊共約377人，艾思瑞的銷售已經(jīng)覆蓋了超過90%的地級市主要醫(yī)療機構(gòu)、超過40%的縣級醫(yī)療機構(gòu)。

肝纖維化藥物預(yù)計2026年上市，爭取全球首款

2020年，康蒂尼藥業(yè)的研發(fā)成本為3721.2萬元，在收入中的占比僅為個位數(shù)；但在2022年和2023年，上市公司Gyre的研發(fā)開支達到1668萬美元和1378萬美元，在總收入中占比16.31%和12.15%。

這與公司在研產(chǎn)品的進展有直接關(guān)系。目前，康蒂尼藥業(yè)共有4條管線處于Ⅲ期臨床階段，包括吡非尼酮針對的三個適應(yīng)癥——皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。―M-ILD）、系統(tǒng)性肝硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）、塵肺病，還包括F351（羥尼酮），適應(yīng)癥為慢性乙型病毒肝炎肝纖維化。

康蒂尼藥業(yè)在研管線。 圖片來源：公司供圖

葉衛(wèi)國介紹，這些產(chǎn)品的潛在市場規(guī)模不同。例如，DM-ILD和SSc-ILD均屬于罕見病，分別是由皮肌炎和系統(tǒng)性硬化癥（又稱“硬皮病”）導(dǎo)致的肺纖維化，其中皮肌炎的成人發(fā)病率約為百萬分之五到十萬分之一，只有5%～35%的患者會產(chǎn)生肺部纖維化，每年新增患者約1萬～2萬人；硬皮病在亞洲的發(fā)病率僅為十萬分之一，但85%的硬皮病患者會產(chǎn)生肺部纖維化，每年的新增患者也約1萬～2萬人。

F351被公司認為是“對業(yè)務(wù)影響最為重大”的產(chǎn)品。根據(jù)Frost Sullivan數(shù)據(jù)，2018年中國有超過3億慢性肝病患者（罹患肝纖維化的高危人群），發(fā)展為肝纖維化的慢性乙型肝炎患者有3480萬人，預(yù)計2030年將增加到3580萬人。

葉衛(wèi)國表示，國內(nèi)已有4到5款針對肝纖維化的中成藥產(chǎn)品上市，全球尚無獲批的抗肝纖維化化學(xué)藥或生物藥，F(xiàn)351作為唯一進入Ⅲ期臨床試驗的候選產(chǎn)品，有望成為全球首個獲批、可逆轉(zhuǎn)慢性乙肝相關(guān)肝纖維化的藥物。

目前，F(xiàn)351的Ⅲ期臨床試驗已完成全部患者入組，預(yù)計在2024年第四季度獲得Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)，并于2025年完成藥品上市申請申報，2026年正式商業(yè)化，而這無疑是康蒂尼藥業(yè)未來幾年的重要工作。

在葉衛(wèi)國看來，F(xiàn)351和艾思瑞都是填補臨床空白的創(chuàng)新藥物，商業(yè)化也需要提高臨床的早篩早診意識，但從市場規(guī)?？矗卫w維化的患者人群更龐大，“未來在商業(yè)化團隊的規(guī)模，藥品的定價，還有醫(yī)保支付的可及性方面，都會更激進一些”。

單一產(chǎn)品結(jié)構(gòu)亟待豐富，BD好產(chǎn)品很難找

今年1月9日，江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司（簡稱“江蘇萬高”）的尼達尼布仿制藥獲批，成為第六家獲得注冊批件的國產(chǎn)企業(yè)。5月，康蒂尼藥業(yè)與江蘇萬高簽署合作協(xié)議，收購與尼達尼布相關(guān)的資產(chǎn)和專有技術(shù)的權(quán)利。

康蒂尼藥業(yè)表示，合作將進一步提高公司在肺纖維化治療方面的競爭力，但這也體現(xiàn)出公司對于單一產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的焦慮。

“這么多年公司一直靠艾思瑞這一款商業(yè)化產(chǎn)品，其實也非常希望去優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。”葉衛(wèi)國表示，除了快速推進現(xiàn)有的研發(fā)管線，公司現(xiàn)在提倡“全員BD”，希望能從外部引進產(chǎn)品，但大家都能感受到，目前中國創(chuàng)新藥行業(yè)正在經(jīng)歷前所未有的變化。

一方面，“創(chuàng)新藥”一詞在2024年首次進入政府工作報告，7月5日召開的國務(wù)院常務(wù)會議審議通過《全鏈條支持創(chuàng)新藥發(fā)展實施方案》，被視為重大政策利好。

但另一方面，以《美國生物醫(yī)藥法案》出臺為代表的海外政策變化，導(dǎo)致中國企業(yè)在短期內(nèi)面臨出海挑戰(zhàn)，投資機構(gòu)對創(chuàng)新藥行業(yè)的態(tài)度也有所變化。

“投資人也伴隨著創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展在成長，早期一擁而上，很多項目獲得了大量融資，但經(jīng)過近十年的發(fā)展，大家發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥的成功率非常低，感受到了前所未有的壓力。盡管在大浪淘沙中，好產(chǎn)品和好公司更容易被看到，但好產(chǎn)品很難找。”

什么是好產(chǎn)品？在葉衛(wèi)國看來，盡管市面上熱門創(chuàng)新藥靶點層出不窮，但真正創(chuàng)新、滿足臨床需求的產(chǎn)品還很少，他希望找到無藥可用的治療領(lǐng)域，做病人急需的藥，就像十多年前的肺纖維化，當(dāng)時非常冷門，完全不受關(guān)注，現(xiàn)在已經(jīng)成為市場熱點。

不過，要找到這樣的黃金標(biāo)的，不僅需要耐心，還需要資金支撐。記者注意到，截至2023年12月31日，受收購交易的會計處理影響，上市公司Gyre的累計虧損為8550萬美元，現(xiàn)金和現(xiàn)金等價物為3350萬美元。