每經(jīng)記者 金喆    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

7月1日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力、趙洪云教授團(tuán)隊在國際頂級雜志《柳葉刀腫瘤》發(fā)表了靶向EGFRxHER3雙特異性抗體偶聯(lián)藥物倫康依隆妥單抗（BL-B01D1）治療晚期實體瘤的I期臨床研究結(jié)果，BL-B01D1在既往治療失敗的多種實體腫瘤患者中均表現(xiàn)出突破性的療效。

腫瘤細(xì)胞膜蛋白EGFR和HER3都是廣泛高表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞膜表面的蛋白，尤其在肺癌和鼻咽癌等實體腫瘤上，BL-B01D1是全球首個同時針對EGFR和HER3的在研雙抗ADC藥物。研究情況顯示，在既往治療失敗后的EGFR突變型、野生型肺癌和鼻咽癌中，BL-B01D1的客觀緩解率（ORR）為同等情況下最高。

張力教授近日接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時表示，晚期腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療有化療、靶向及免疫治療，但這些都會面臨困境。BL-B01D1為既往多種抗癌藥物失敗的實體瘤患者提供新的治療選擇。現(xiàn)在很多藥企都在研發(fā)ADC藥物，單抗ADC已是競爭紅海，未來ADC有望“平替”化療，雙抗ADC效果更強(qiáng)。

國產(chǎn)雙抗ADC在多種實體瘤中表現(xiàn)出突破性療效

趙洪云教授在近日的媒體交流會上表示，我國近一半肺癌患者初診時已為晚期，晚期肺癌五年生存率僅有16%。在治療方式上，化療會無差別攻擊正常細(xì)胞，出現(xiàn)多方面毒性，降低病人生活質(zhì)量；靶向治療療效好，但容易出現(xiàn)耐藥，耐藥后病人選擇治療手段有限；免疫治療單藥有效率僅有20%，聯(lián)合治療后副作用又會增加。

抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADC）藥物由抗體、連接子和細(xì)胞毒性有效載荷組成，可選擇性地向表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞輸送毒性藥物，被稱為“魔術(shù)子彈”。據(jù)介紹，BL-B01D1突破了藥物研發(fā)的瓶頸，首次實現(xiàn)雙靶點抗體+連接子+載體毒素的結(jié)構(gòu)設(shè)計，可同時結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EGFR和HER3，由此獲得靶向性和抗腫瘤活性兩方面的增強(qiáng)。

2021年，張力教授、趙洪云教授帶領(lǐng)團(tuán)隊啟動了該項目的多中心I期臨床研究，評估了BL-B01D1在晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中的安全性和初步治療效果。

從2021年12月8日至2023年3月13日，研究納入了195例患者，包括113例非小細(xì)胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小細(xì)胞肺癌，25例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，1例胸腺鱗狀細(xì)胞癌和1例頜下淋巴上皮樣癌。

截至2023年8月17日，在174例可評估療效的患者中，中位隨訪時間為6.9個月，其中89例（51%）的患者既往已經(jīng)接受過3線及以上的抗腫瘤治療后進(jìn)展，在60例（34%）患者中觀察到了客觀緩解（PR）。

客觀緩解率是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時間的病人比例。趙洪云教授表示，在既往治療失敗后的EGFR突變型、野生型肺癌和鼻咽癌中，該藥的客觀緩解率為同等情況下最高。

具體到EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，這次納入的患者中90%已經(jīng)對三代EGFR-TKI治療耐藥，且70%的患者既往接受過3線及以上的全身治療，BL-B01D1的客觀緩解率達(dá)52.5%，疾病控制率（DCR）達(dá)到87.5%。而目前標(biāo)準(zhǔn)治療的客觀緩解率為26.7%~48.1%不等。同時，BL-B01D1具有良好的安全性、耐受性，為多線治療后的晚期腫瘤患者提供了治療新選擇。

記者了解到，上述臨床結(jié)果已刊發(fā)于國際頂級雜志《柳葉刀腫瘤》?；谠摻Y(jié)果，張力教授團(tuán)隊牽頭開展的一項“在EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中對比BL-B01D1與含鉑化療（系統(tǒng)一線）的III期隨機(jī)對照臨床研究”正在進(jìn)行中。

ADC有望“平替”化療

ADC兼具靶向藥的方向感和化療的強(qiáng)勁效果，近兩年是創(chuàng)新藥領(lǐng)域最熱門的賽道。隨著入局藥企不斷增加，ADC賽道競爭已然進(jìn)入白熱化。在今年4月舉行的2024年美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR）上，中國藥企幾乎占到年會ADC報告的一大半。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，在中國，ADC的市場規(guī)模預(yù)計由2022年8億元增長至2030年662億元，復(fù)合年增長率為72.8%。

盡管已有多款單抗ADC獲批上市和在研，但目前全球尚無針對兩個靶點的雙抗ADC獲批。

在張力教授看來，ADC作用機(jī)制可以看作是靶向化療，傳統(tǒng)的化療，在體內(nèi)會無差別進(jìn)行攻擊，因此會產(chǎn)生更多的副作用。ADC相當(dāng)于帶著導(dǎo)航去尋找腫瘤，因此更加精準(zhǔn)，副作用更少。在未來，ADC很大可能會“平替”化療。

但他也提到，目前單抗ADC競爭很激烈，很多藥企都在開發(fā)。雙抗ADC的效果更強(qiáng)，且開發(fā)難度更大。通常而言，腫瘤很聰明，在體內(nèi)不會只表達(dá)一個抗原，因此雙抗可以覆蓋更多抗原，起到抑制作用。目前雙抗ADC已進(jìn)到三期臨床試驗階段的寥寥無幾，中國企業(yè)從以前的“并跑”做到了“領(lǐng)跑”。

中山大學(xué)腫瘤防治中心提供的資料顯示，2023年6月，BL-B01D1研究的首次中期分析報道被納入了美國腫瘤年會ASCO大會口頭報告，作為新治療板塊的排名第1的摘要，編號3001，得到了國際同行的普遍關(guān)注。2023年10月在歐洲腫瘤大會ESMO上，本研究更新的部分結(jié)果同樣獲得口頭報告展示的邀請，在肺癌上有效的抗腫瘤活性數(shù)據(jù)引發(fā)全球關(guān)注。今年2月，該研究投稿《柳葉刀腫瘤》的同時，BL-B01D1成功轉(zhuǎn)化，總價值高達(dá)84億美元，創(chuàng)造了國產(chǎn)原研藥物海外授權(quán)的新紀(jì)錄。

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