《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)合藥渡數(shù)據(jù)共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢(shì)，剖析產(chǎn)品競爭力與市場(chǎng)前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。 根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2023年1月14日至2月4日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）共收到37家上市公司提交的59個(gè)化學(xué)新藥、治療用生物制品新藥申請(qǐng)。 新藥申請(qǐng) 2023年1月14日至2月4日期間，上市公司方面，中國生物制藥提交12個(gè)臨床申請(qǐng)；恒瑞醫(yī)藥提交9個(gè)臨床申請(qǐng)；海思科、百濟(jì)神州-U各提交5個(gè)臨床申請(qǐng)；復(fù)星醫(yī)藥提交4個(gè)臨床申請(qǐng)；千紅制藥、東陽光藥、榮昌生物各提交3個(gè)臨床申請(qǐng)；海創(chuàng)藥業(yè)-U、聯(lián)邦制藥、康緣藥業(yè)、邁威生物-U、康臣藥業(yè)、艾力斯-U、石藥集團(tuán)、信立泰、亞虹醫(yī)藥-U、君實(shí)生物-U、以嶺藥業(yè)各提交2個(gè)臨床申請(qǐng)；我武生物、艾美疫苗、科濟(jì)藥業(yè)-B、華特達(dá)因、濟(jì)川藥業(yè)、神威藥業(yè)、加科思-B、首藥控股-U、奧賽康、先聲藥業(yè)、復(fù)旦張江、康泰生物、三生國健、上海醫(yī)藥、康方生物-B、康諾亞-B各提交1個(gè)臨床申請(qǐng)。 海思科、貝達(dá)藥業(yè)各提交2個(gè)生產(chǎn)申請(qǐng)；恒瑞醫(yī)藥、吉林敖東、濟(jì)川藥業(yè)各提交1個(gè)生產(chǎn)申請(qǐng)。 新藥熱評(píng) 1、“3+2”格局形成新冠口服藥賽道競爭趨向白熱化，要賣1000萬盒才能回本？ 兔年春節(jié)剛過，兩款國產(chǎn)新冠口服藥——海南先聲藥業(yè)有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣）、上海旺實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）在國內(nèi)獲批上市。 上述兩款藥物均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者?；颊邞?yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按說明書用藥。國家藥監(jiān)局要求上市許可持有人繼續(xù)開展相關(guān)研究工作，限期完成附條件的要求，及時(shí)提交后續(xù)研究結(jié)果。 行業(yè)洞察： 據(jù)《掘金創(chuàng)新藥》研究員梳理，截至目前，國內(nèi)已有五款新冠口服藥獲批上市，形成“3國產(chǎn)+2進(jìn)口”的競爭格局，另外三款分別是輝瑞Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝），真實(shí)生物阿茲夫定片，以及默沙東莫諾拉韋膠囊（利卓瑞/LAGEVRIO）。 而在臨床階段，同樣有多款國產(chǎn)新冠口服藥緊跟在上述第一梯隊(duì)的選手之后，眾生藥業(yè)RAY1216、前沿生物FB2001、廣生堂GST-HG171、開拓藥業(yè)普克魯胺均處于三期臨床階段，有望于2023年迎來關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)的披露乃至獲批上市。 按照國家醫(yī)保局此前發(fā)布的要求，先聲藥業(yè)及君實(shí)生物的口服新冠藥在首次掛網(wǎng)公示時(shí)，披露了價(jià)格構(gòu)成信息。成本分別包括直接研發(fā)費(fèi)用、期間費(fèi)用和原料藥成本，含稅出廠價(jià)也同步公示，期間費(fèi)用則包括管理、銷售和財(cái)務(wù)成本。 數(shù)據(jù)來源：北京市及四川省醫(yī)療保障局官網(wǎng) 以含稅出廠價(jià)粗略計(jì)算，減去期間費(fèi)用、生產(chǎn)成本后，每賣一盒新冠藥口服藥，先聲藥業(yè)最多可從中獲益222.75元，君實(shí)生物最多可獲益116.29元。但另一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題是，即使僅覆蓋其研發(fā)費(fèi)用，先聲藥業(yè)和君實(shí)生物也必須分別售出至少225.44萬盒及756.61萬盒。 作為參考，1月9日，在河南省人民政府新聞辦公室舉行的新聞發(fā)布會(huì)上，相關(guān)負(fù)責(zé)人透露，河南已累計(jì)發(fā)出853萬人份的阿茲夫定片成品，庫存207萬人份。需要指出的是，阿茲夫定片之所以能發(fā)出850萬份以上，或首先要?dú)w功于其提前其他國產(chǎn)新冠藥一年獲批而取得的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，其次，阿茲夫定片目前的定價(jià)也遠(yuǎn)低于兩款新獲批的新冠藥，平均僅445元/療程（醫(yī)保前540元，醫(yī)保后350元）。 公司點(diǎn)評(píng)： 2022年，輝瑞的全年?duì)I收達(dá)到1003億美元，成為全球首家年?duì)I收額超千億美元的藥企。其中，新冠mRNA疫苗Comirnaty收入378億美元，新冠口服藥物Paxlovid營收189億美元，合計(jì)達(dá)到567億美元。 過往業(yè)績?cè)谧兂韶?cái)報(bào)上的白紙黑字后，卻未勾起投資人的興趣，業(yè)界反而開始普遍擔(dān)憂起輝瑞未來的銷售前景。在輝瑞發(fā)布的2023業(yè)績指導(dǎo)中，公司預(yù)計(jì)2023年度新冠產(chǎn)品收入約215億美元，其中Comirnaty和Paxlovid分別約135億美元和80億美元，相較2022年度銳減過半，并稱2023年度將是其新冠產(chǎn)品銷售的最低谷。輝瑞公司的股價(jià)也在今年1月份累計(jì)下跌14%，市值蒸發(fā)約430億美元，遭遇了自2009年以來的最大單月跌幅。 其實(shí)，新冠相關(guān)概念股大多在預(yù)期落地后有所退熱，在官宣獲批后的幾個(gè)交易日中，先聲藥業(yè)股價(jià)僅小幅上揚(yáng)，而君實(shí)生物股價(jià)不漲反跌。 《掘金創(chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，從國內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的格局來看，“前有堵截，后有追兵”，先聲藥業(yè)及君實(shí)生物能否從競爭趨向白熱化的新冠口服藥賽道中突圍而出，仍然有待觀察。除了市場(chǎng)供應(yīng)量在逐步攀升外，當(dāng)前次疫情高峰時(shí)的“恐慌性”囤藥需求回歸理性，新冠口服藥后市在需求端同樣存在很大的不確定性。 2、恒瑞醫(yī)藥PD-1第9個(gè)適應(yīng)癥獲批上市，“雙艾”組合出海可期 2023年1月31日，恒瑞醫(yī)藥公告稱，子公司蘇州盛迪亞收到國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊(cè)證書》，批準(zhǔn)公司自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）聯(lián)合阿帕替尼（艾坦）（“雙艾”組合）用于晚期肝細(xì)胞癌一線治療，這是中國首個(gè)獲批的用于治療晚期肝細(xì)胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合。 “雙艾”組合本次適應(yīng)癥獲批上市，是基于恒瑞醫(yī)藥推進(jìn)開展的一項(xiàng)國際多中心III期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310研究）。研究結(jié)果顯示，“雙艾”組合對(duì)比索拉非尼作為一線治療可以顯著延長晚期肝細(xì)胞癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。其中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.6個(gè)月，中位總生存期（mOS）為22.1個(gè)月，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48.0%，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%，使一線晚期肝細(xì)胞癌人群取得顯著的生存獲益。 此外，“雙艾”聯(lián)合治療方案的客觀緩解率（ORR）為25.4%、疾病控制率（DCR）為78.3%（基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)），提高了獲益患者人群比例，同時(shí)也對(duì)患者轉(zhuǎn)化治療具有重要的參考意義。安全性方面，雙艾聯(lián)合治療整體安全性可控，耐受性良好，暫未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。 行業(yè)洞察： 據(jù)了解，原發(fā)性肝癌是全世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。根據(jù)GLOBOCAN2020公布數(shù)據(jù)，肝癌為全球第六位高發(fā)腫瘤，死亡率高居第三。肝癌起病隱匿卻進(jìn)展十分迅速，多數(shù)患者初診時(shí)即確診中晚期肝癌。遺憾的是，晚期肝癌通常無法行根治性治療，因此系統(tǒng)治療便扮演著關(guān)鍵的角色。基于此，為廣大肝癌患者提供全新有效的治療手段，成為臨床迫切需求。 圖片來源：2022版CSCO肝癌診療指南（更新對(duì)比） 目前，針對(duì)肝癌的一線治療方案，主要有奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療，以TKI為主的小分子靶向藥物如索拉非尼、侖伐替尼，以及以PD-1為基礎(chǔ)的“免疫+抗血管”，“免疫+TKI”以及“雙免疫”的聯(lián)合方案和化療方案。 東吳證券在研報(bào)中評(píng)價(jià)稱，對(duì)于肝癌一線治療，索拉非尼、侖伐替尼等靶向藥物治療臨床應(yīng)用多年，但ORR較低，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率偏高。免疫檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案顯著延長了總生存期，特別是PD-1聯(lián)合VEGF方案表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)的ORR、mOS，是肝癌免疫治療領(lǐng)域里程碑式的成就，但值得注意的是其治療導(dǎo)致的三級(jí)以上不良反應(yīng)也在45%左右，遠(yuǎn)高于單藥的AE發(fā)生率。 公司點(diǎn)評(píng)： 過去兩年，每當(dāng)恒瑞醫(yī)藥發(fā)布業(yè)績報(bào)告，“失速”是一個(gè)屢被提及的詞匯。2021年，恒瑞醫(yī)藥營收與凈利潤分別為259億元及45.3億元，同比分別下滑6.59%和28.41%，這是恒瑞醫(yī)藥自2000年上市以來的首次營收凈利雙降；2022年三季報(bào)顯示，公司前三季度實(shí)現(xiàn)營收與凈利潤分別為159.45億元及31.73億元，同比分別下滑21.06%和24.57%。 此外，恒瑞醫(yī)藥雖早有布局海外市場(chǎng)，但一直未能有拿得出手的優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品，海外營收的占比連年縮小。相較于步伐更為“輕快”的Biotech企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新藥的國際化戰(zhàn)略上稍顯決心不足。 此前在接受采訪時(shí)，恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚(yáng)對(duì)《掘金創(chuàng)新藥》研究員表示，在資金有限的情況下，公司仍然要更多聚焦國內(nèi)市場(chǎng)?！昂Ｍ馐袌?chǎng)仍然具有很大的不確定性，我們不可能再像過去幾年那樣直接就到海外做研發(fā)，這樣投入不見得就有產(chǎn)出，風(fēng)險(xiǎn)太大。所以，我們現(xiàn)在就調(diào)整為加強(qiáng)對(duì)外合作的方式，還是要集中精力把國內(nèi)的業(yè)務(wù)做好?！? 而在卡瑞利珠單抗與阿帕替尼這一“雙艾組合”上，恒瑞醫(yī)藥對(duì)其出海之路寄予了厚望，這一藥物組合所基于的三期臨床研究也是恒瑞醫(yī)藥推進(jìn)開展的首個(gè)國際多中心III期臨床研究，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)已完成與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的多輪溝通，計(jì)劃在美國遞交新藥上市申請(qǐng)?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定，有望在后續(xù)研發(fā)及商業(yè)化開展等方面享受政策支持。 《掘金創(chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，恒瑞醫(yī)藥的“雙艾組合”擁有覆蓋范圍足夠廣闊的全球多中心臨床、其三期臨床結(jié)果顯著優(yōu)于對(duì)照組、孤兒藥認(rèn)證加持等諸多優(yōu)勢(shì)，從上述角度來看，或已掃清了此前信達(dá)生物、萬春醫(yī)藥折戟FDA時(shí)的主要障礙，出海前景可期。