每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 文多    

圖片來源：攝圖網(wǎng)-401120602

今年2月10日，數(shù)以萬計(jì)的醫(yī)藥人圍觀了一場(chǎng)特殊的直播——信達(dá)生物（01801，HK）的PD-1藥物信迪利單抗的在美上市溝通會(huì)。作為“內(nèi)卷之王”PD-1的首個(gè)闖關(guān)品種，這場(chǎng)溝通會(huì)的結(jié)果直接關(guān)系著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企們的出海策略與信心。

很遺憾，5個(gè)小時(shí)的討論后，信迪利單抗以“14：1”的結(jié)果宣告闖關(guān)失利。絕大多數(shù)的與會(huì)專家一致認(rèn)為，信迪利單抗的單一國(guó)家/地區(qū)臨床數(shù)據(jù)、試驗(yàn)對(duì)照組和終點(diǎn)設(shè)計(jì)，以及與FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）的前期溝通等均未達(dá)到在美上市的要求。

雖然FDA的判定中存在多個(gè)細(xì)節(jié)，但多位創(chuàng)新藥行業(yè)人士對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，信迪利單抗未能闖關(guān)成功的關(guān)鍵原因還在于“沒有滿足未滿足的臨床需求”。資料顯示，信迪利單抗此次申請(qǐng)上市的是PD-1單抗的非鱗非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，在美國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)有四種一線治療藥物上市。其中，標(biāo)準(zhǔn)療法——“K藥”（帕博麗珠單抗）地位十分穩(wěn)固。

“信迪利單抗的闖關(guān)失利并不意味著FDA對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥關(guān)上了大門，但要從這一課中學(xué)到經(jīng)驗(yàn)，比如把一個(gè)藥物從70分做到90分不如在一個(gè)缺醫(yī)少藥的領(lǐng)域研發(fā)新藥、從臨床設(shè)計(jì)開始就與國(guó)際靠攏等等，都應(yīng)該是國(guó)內(nèi)做藥人從這一課中學(xué)到的經(jīng)驗(yàn)。”一位創(chuàng)新藥企創(chuàng)始人說道。

據(jù)記者不完全統(tǒng)計(jì)，在信達(dá)生物身后，還有大批等待著“出海”的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)。包括信達(dá)生物在內(nèi)，康方生物（康方生物-B，09926，HK）、百濟(jì)神州（688235，SH）都已先后向FDA遞交BLA申請(qǐng)（新藥上市申請(qǐng)）。國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)能否在一次次學(xué)習(xí)后“讓球最終越過球門線”，或許還得等待下一次檢驗(yàn)。

圖片來源：信達(dá)生物官網(wǎng)截圖

“14:1”：國(guó)產(chǎn)PD-1登陸美國(guó)還得再等等

2022年2月10日美東時(shí)間10點(diǎn)~15點(diǎn)，北京時(shí)間10日23點(diǎn)至11日4點(diǎn)，一場(chǎng)特殊的直播正在進(jìn)行中。直播頁面顯示，有4萬多人圍觀了這場(chǎng)直播，而其中的大多數(shù)都是中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者。這場(chǎng)直播討論的，是信達(dá)生物信迪利單抗的美國(guó)上市申請(qǐng)能否獲批。

這是首個(gè)“上會(huì)”的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，也是首個(gè)基于美國(guó)以外單一國(guó)家/地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的藥物尋求FDA批準(zhǔn)，還是國(guó)內(nèi)眾多對(duì)“出海”翹首以盼的創(chuàng)新藥企的探路者，其結(jié)果意義不言自明。

“14:1”——FDA ODAC（美國(guó)藥監(jiān)局腫瘤藥物咨詢委員會(huì)）接近全數(shù)參與投票的專家認(rèn)為，信達(dá)生物的PD-1信迪利單抗需要補(bǔ)充額外的臨床試驗(yàn)。盡管這并非FDA給出的最終定論，但這一結(jié)果已經(jīng)說明，國(guó)產(chǎn)PD-1登陸美國(guó)市場(chǎng)的時(shí)刻暫未到來。

根據(jù)直播內(nèi)容及會(huì)后FDA披露的記錄文件，“僅僅擁有來自中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不足以說明信迪利單抗能夠滿足美國(guó)患者和美國(guó)臨床實(shí)踐的需求”，成為多位參會(huì)專家投反對(duì)票的主要原因。會(huì)議指出，信迪利單抗的ORIENT-11臨床試驗(yàn)（一項(xiàng)評(píng)估信迪利單抗注射液或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類，用于晚期或復(fù)發(fā)性非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療有效性和安全性的，隨機(jī)、雙盲、3期對(duì)照臨床研究）來自單一國(guó)家，不符合ICH E17倡導(dǎo)的多地區(qū)/多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）原則。

早在2017年，ICH E17（多區(qū)域臨床試驗(yàn)計(jì)劃與設(shè)計(jì)的一般原則）就成為FDA的重要審評(píng)原則，該指南強(qiáng)調(diào)將MRCT作為全球藥物開發(fā)的首選方法。“ORIENT-11的研究人群完全由來自一個(gè)國(guó)家的亞洲患者組成，未反映美國(guó)患者的種族和民族多樣性。接受此類研究和類似研究與行業(yè)范圍內(nèi)對(duì)臨床試驗(yàn)公平代表性的承諾相沖突。”與會(huì)專家提出。

但單一國(guó)家或地區(qū)的臨床數(shù)據(jù)，并不是阻礙信迪利單抗在美上市的唯一因素。

按照相關(guān)監(jiān)管法規(guī)，如果一款藥物的相關(guān)數(shù)據(jù)滿足美國(guó)人口和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐，F(xiàn)DA仍可采用“靈活的辦法”來評(píng)估該藥物的臨床數(shù)據(jù)。享受“監(jiān)管靈活性”的前提則包括：滿足未被滿足的臨床需求；罕見病，難以開展全球多地區(qū)/中心臨床試驗(yàn)；原創(chuàng)新藥。

對(duì)這些“靈活監(jiān)管”要求，信迪利單抗也沒有滿足。一名委員在會(huì)上直言：“這項(xiàng)申請(qǐng)并沒有解決一個(gè)未被滿足的需求，我們已經(jīng)有安全有效的治療方法，在總體生存率上有改善。”

此外，ORIENT-11的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不符合FDA的要求也成為討論的焦點(diǎn)。

有委員指出，在ORIENT-11啟動(dòng)時(shí)，一線轉(zhuǎn)移性肺癌的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)發(fā)生了重大變化，即K藥聯(lián)合化療在2018年獲批用于美國(guó)的非鱗非小細(xì)胞肺癌治療，而ORIENT-11研究選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類治療作為對(duì)照組的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)“過時(shí)”了。換言之，信迪利單抗要在美國(guó)上市，需要跟其他有相同適應(yīng)癥的已上市PD-1藥物作“頭對(duì)頭”試驗(yàn)，以證明自己對(duì)患者有“明顯改善”，而非僅僅證明自己的非劣性。

此外，ORIENT-11的設(shè)計(jì)終點(diǎn)也與美國(guó)現(xiàn)行腫瘤藥一線治療臨床設(shè)計(jì)的主要終點(diǎn)不同。

而之所以作出“過時(shí)”的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，F(xiàn)DA認(rèn)為這是信達(dá)生物方面沒有就試驗(yàn)設(shè)計(jì)等與其進(jìn)行溝通咨詢的結(jié)果。一名委員直指，信達(dá)和禮來方面是在試驗(yàn)初步結(jié)果出爐后才找到FDA，而在此之前，F(xiàn)DA甚至不知道試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在會(huì)議中，F(xiàn)DA還羅列出了與信達(dá)/禮來溝通的時(shí)間軸，以說明信達(dá)/禮來在2018年8月直接啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)，但FDA在2020年4月才知曉這場(chǎng)試驗(yàn)的進(jìn)行。

圖片來源：FDA審查資料截圖

針對(duì)該質(zhì)疑，信達(dá)及合作方禮來進(jìn)行了解釋。信達(dá)生物方面在接受媒體采訪時(shí)表示：“不管在臨床注冊(cè)還是上市申報(bào)階段，公司都和FDA保持了密切溝通，臨床方案也獲得了FDA認(rèn)可。在2020年8月與FDA分別召開了pre-BLA關(guān)于臨床和CMC的會(huì)議，對(duì)BLA遞交資料的內(nèi)容和形式進(jìn)行了進(jìn)一步的確認(rèn)，我們并沒有收到FDA對(duì)于單一國(guó)家數(shù)據(jù)臨床申報(bào)的反對(duì)意見，或者要求必須是MRCT。”

雖然對(duì)判定的細(xì)節(jié)尚有爭(zhēng)議，但確定的是，信迪利單抗的美國(guó)上市節(jié)點(diǎn)還未到來。有市場(chǎng)人士預(yù)測(cè)，如果按照FDA的“頭對(duì)頭”及地區(qū)/中心要求補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，將是幾億美金和若干年的巨大投入，初步預(yù)估需要2000人，到2030年才會(huì)完成。即便是信達(dá)和禮來打算繼續(xù)投入，也要考慮投入與回報(bào)三思而行。

關(guān)鍵是填補(bǔ)臨床需求：不應(yīng)為權(quán)宜之計(jì)犧牲質(zhì)量

不難發(fā)現(xiàn)，“單一國(guó)家/地區(qū)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)”、“不滿足未被滿足的臨床需求”、“未與FDA充分溝通”是造成信達(dá)生物此次出海暫緩的主要原因。

其中，“不滿足未被滿足的臨床需求”成為首當(dāng)其沖的關(guān)鍵因素。東吳證券醫(yī)藥行業(yè)首席分析師朱國(guó)廣認(rèn)為，盡管上述FDA ODAC會(huì)議花費(fèi)了大量時(shí)間討論ORIENT-11的臨床終點(diǎn)、對(duì)照藥物和人種多樣性等，但信迪利單抗被拒絕的核心原因仍在于“臨床需求的緊迫性不夠”。在一個(gè)有類似藥物的領(lǐng)域，F(xiàn)DA勢(shì)必用更高標(biāo)準(zhǔn)要求臨床質(zhì)量。

信迪利單抗此次申請(qǐng)上市的是PD-1單抗的非鱗非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，在美國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)有“O藥”“K藥”“T藥”以及西米普利單抗等治療藥物上市。以目前非鱗非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法“K藥”為例，其于2014年獲批上市，2021年實(shí)現(xiàn)全球銷售收入171.86億美元，僅次于常年霸占銷售排行榜第一的“藥王”阿達(dá)木單抗。

在美國(guó)年銷售額超10億美元的藥物被稱為“重磅炸彈藥物”，據(jù)統(tǒng)計(jì)，這些藥物上市后的專利保護(hù)期也更長(zhǎng)。

在這一背景下，作為年銷售額超百億的“超級(jí)重磅炸彈”藥物，K藥在美國(guó)市場(chǎng)具有更長(zhǎng)的專利獨(dú)占期，享有絕佳的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境。早在2021年10月，F(xiàn)DA曾拒絕了具有優(yōu)先評(píng)審資格的Agenus的PD-1單抗Balstilimab的上市，理由是在K藥已經(jīng)獲得宮頸癌完全批準(zhǔn)的前提下，不適宜在基于一項(xiàng)單臂II試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上批準(zhǔn)該藥物的上市。

一家國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)的創(chuàng)始人對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，想要在同類適應(yīng)癥上與標(biāo)準(zhǔn)療法競(jìng)爭(zhēng)，信迪利單抗勢(shì)必要過“頭對(duì)頭”試驗(yàn)這一關(guān)。同時(shí)，“聚焦未滿足的臨床需求”也以信達(dá)生物的此次嘗試為代價(jià)，得到了再一次強(qiáng)調(diào)。

他表示，在信達(dá)折戟的幾天之后，輝瑞的新冠口服治療藥物就獲批在國(guó)內(nèi)上市。“這個(gè)對(duì)比就很有意思。輝瑞的paxlovid獲批是因?yàn)閲?guó)內(nèi)之前還沒有一個(gè)新冠口服治療藥，而信迪利單抗遇阻是因?yàn)槊绹?guó)不差這一個(gè)PD-1”。

Paxlovid 圖片來源：新華社發(fā)（輝瑞公司供圖）

在遞交上市申請(qǐng)之前，信達(dá)生物和禮來并非不知道美國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)有多個(gè)同適應(yīng)癥藥物的存在，但信達(dá)和禮來希望用“低價(jià)”來叩開FDA的大門。

在此前的媒體報(bào)道中，禮來制藥方面曾表示，如果信迪利單抗成功獲批上市，與目前已經(jīng)獲批上市的PD-1藥物價(jià)格相比，禮來計(jì)劃為藥物的批發(fā)采購成本提供大約40%的折扣。

低價(jià)對(duì)美國(guó)市場(chǎng)而言沒有吸引力嗎？在ODAC會(huì)議上，F(xiàn)DA明確指出，雖然FDA承認(rèn)藥物成本是一個(gè)對(duì)患者有重大影響的重要社會(huì)問題，但FDA在監(jiān)管決策中并不考慮定價(jià)問題。“我們不應(yīng)該為了權(quán)宜之計(jì)犧牲質(zhì)量，而只是為了讓球越過球門線。我們不希望因?yàn)槠渌蚶绯杀?，?dǎo)致批準(zhǔn)或驅(qū)使人們?cè)跊]有足夠數(shù)據(jù)的情況下使用藥物。”一位為信迪利單抗上市投下反對(duì)票的委員如是說。

而“低價(jià)”未能成為敲門磚的一個(gè)重要原因，在于美國(guó)的藥物定價(jià)機(jī)制與支付系統(tǒng)。美國(guó)藥品實(shí)行市場(chǎng)自由定價(jià)制度，聯(lián)邦政府不直接對(duì)藥價(jià)進(jìn)行管制，而是通過批發(fā)商、藥品福利管理人等分別與藥企談判確定藥價(jià)。換言之，為了確保藥企的持續(xù)性投入和鼓勵(lì)創(chuàng)新研發(fā)，低價(jià)并不是美國(guó)藥品定價(jià)的最主要原則。

醫(yī)藥投資人Daniel（化名）則對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示：美國(guó)雖然有多達(dá)數(shù)十款的PD-（L）1產(chǎn)品，但多年來其價(jià)格體系非常穩(wěn)固。如果中國(guó)的PD-1都以低價(jià)為手段進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，尤其是以大適應(yīng)癥上市，可能會(huì)對(duì)美國(guó)的PD-1藥價(jià)體系、臨床資源帶來一定的影響。

換言之，“未滿足的臨床需求”是任何創(chuàng)新藥繞不過去的核心議題。創(chuàng)新藥企康寧杰瑞董事長(zhǎng)徐霆早前接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)就表示：“不管是best-in-class還是first-in-class，都不應(yīng)該是目的。做藥的目的始終應(yīng)該是解決臨床需求。比如阿司匹林現(xiàn)在在臨床上用得很好，沒必要再去做一個(gè)與阿司匹林競(jìng)爭(zhēng)的或是新靶點(diǎn)同用途的藥物。”

信迪利介紹視頻 圖片來源：信達(dá)生物官網(wǎng)視頻截圖

“出海第一課”的經(jīng)驗(yàn)很重要 從臨床設(shè)計(jì)就應(yīng)向國(guó)際靠攏

信迪利單抗出海折戟后，有悲觀的聲音傳出——“FDA已經(jīng)關(guān)上了對(duì)中國(guó)企業(yè)創(chuàng)新藥的大門”。

但在采訪中，多位受訪者一致表示，不必對(duì)信迪利單抗上市被否一事過于悲觀，“關(guān)上大門”的判斷太絕對(duì)，但信達(dá)生物的出海一課也至關(guān)重要，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企必須從中學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。

“信達(dá)只是將FDA的導(dǎo)向推向了頂峰，后者的要求具有持續(xù)性和普適性，但在以前的教訓(xùn)中沒有得到足夠的重視。”前述創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始人提到。他所說的教訓(xùn)，是指2021年12月，萬春藥業(yè)的First-in-class新藥普那布林上市申請(qǐng)被FDA以臨床研究數(shù)據(jù)不夠充分的理由拒絕。

“普那布林的臨床試驗(yàn)做了10多年，它的標(biāo)準(zhǔn)還是沿用的10年前的標(biāo)準(zhǔn)。普那布林做了III期試驗(yàn)。但某種程度來說，它的試驗(yàn)是在FDA的一個(gè)灰色區(qū)域，刺激中性粒細(xì)胞生成只做了一個(gè)III期，II期臨床做的是肺癌病人的生存獲益。對(duì)于FDA來說，如果要求松一點(diǎn)可能可以接受，但緊一點(diǎn)也可以拒絕你的上市申請(qǐng)。”上述創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始人表示。

無獨(dú)有偶，按照禮來方面的表述，信迪利單抗也是在中國(guó)的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)出爐后，得知有在美國(guó)上市的可能性，所以向FDA提出上市申請(qǐng)。而這一點(diǎn)也被外界解讀為想走“捷徑”，但最終遭到了FDA的拒絕。

談到是否認(rèn)為萬春藥業(yè)和信達(dá)生物是在走“捷徑”時(shí)，Daniel表示了否定。但他認(rèn)為，信達(dá)生物和禮來不排除有“試一試”的心態(tài)。但很顯然，這種嘗試并沒有成功。

而另一方面，與信迪利單抗類似的是，在美國(guó)的醫(yī)療實(shí)踐中，普那布林瞄準(zhǔn)的升白藥(提升白細(xì)胞數(shù)的藥物)市場(chǎng)同樣有使用多年的G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）及多種生物類似藥。換言之，普那布林沒有解決未滿足的臨床需求。

前述創(chuàng)始人以自己與FDA打交道的經(jīng)歷表示，“FDA掌握的是匯總式的信息，它能看到的各式各樣的申請(qǐng)比藥企多得多。因此在FDA的考量里，不僅會(huì)考慮到現(xiàn)有的療法，它很可能已經(jīng)看到了兩三年后的療法。FDA說你的臨床應(yīng)該怎么做、對(duì)照怎么選、人群怎么設(shè)置，是基于幾年后的狀態(tài)預(yù)期。所以藥企從臨床試驗(yàn)初始階段就考慮未滿足的臨床需求、具備國(guó)際化視野以及與FDA展開溝通都是很有必要的”。這也是為什么國(guó)際大藥企都在FDA辦公所在地的馬里蘭附近設(shè)辦公室的原因。

他還表示，過去美國(guó)的制藥業(yè)不把中國(guó)當(dāng)成競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，但“近些年差距的縮小讓FDA沒有必要給潛在的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手開設(shè)綠色通道”。

據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者不完全統(tǒng)計(jì)，在信達(dá)生物身后，還有大批等待著“出海”的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)。包括信達(dá)生物在內(nèi)，傳奇生物、康方生物、百濟(jì)神州、君實(shí)生物（688180，SH）及億帆醫(yī)藥（002019，SZ）都已先后向FDA遞交BLA申請(qǐng)。除信達(dá)生物外，康方生物的派安普利、百濟(jì)神州的替雷利珠以及君實(shí)生物的特瑞普利均為PD-1單抗抑制劑。

圖片來源：康方生物官網(wǎng)截圖

Dianel表示，君實(shí)生物的特瑞普利單抗以鼻咽癌適應(yīng)癥申請(qǐng)上市，鼻咽癌在國(guó)外是小適應(yīng)癥但存在市場(chǎng)需求，且目前國(guó)外的PD-1目前沒有鼻咽癌適應(yīng)癥獲批。“君實(shí)的應(yīng)該月底就會(huì)有消息，可以期待一下”。

“無論如何，經(jīng)此一役，國(guó)內(nèi)藥企想要在美國(guó)申報(bào)競(jìng)爭(zhēng)激烈的適應(yīng)癥，涵蓋美國(guó)數(shù)據(jù)、合適的對(duì)照組和國(guó)際多中心臨床都是必須滿足的要求。”Daniel補(bǔ)充道。

在日前舉辦的“完善醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)推動(dòng)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展”座談會(huì)上，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖談道：“國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的春天確實(shí)來了，但不是每天都是艷陽天，經(jīng)常出現(xiàn)陰云密布天氣，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。”他表示，當(dāng)前，我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新正處于從第一階段即以資本為驅(qū)動(dòng)的階段，向以臨床為導(dǎo)向的第二階段轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時(shí)期。