每經(jīng)記者 金喆    每經(jīng)編輯 湯輝    

6月27日，Intellia Therapeutics公司和再生元（Regeneron）公司聯(lián)合宣布，在研CRISPR體內(nèi)基因組編輯療法NTLA-2001在1期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果：?jiǎn)蝿㎞TLA-2001導(dǎo)致血清中的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白水平（TTR）平均下降87%，在第28天TTR降低幅度最大可達(dá)96%。

對(duì)此，博雅輯因首席執(zhí)行官魏東接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，Intellia Therapeutics此次臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的發(fā)布意味著首次體內(nèi)基因編輯療法臨床試驗(yàn)的成功，該臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)展現(xiàn)了體內(nèi)使用CRISPR/Cas系統(tǒng)的基因編輯療法的高基因編輯效率、安全性以及潛在的一次性治愈可能性，在行業(yè)內(nèi)看來這是非常優(yōu)秀的成績(jī)。

全球首個(gè)人體體內(nèi)基因編輯臨床試驗(yàn)結(jié)果公布

據(jù)了解，NTLA-2001是一款在體內(nèi)進(jìn)行基因編輯的創(chuàng)新療法，它通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP），包裝靶向TTR基因的CRISPR基因編輯系統(tǒng)。

研究結(jié)果顯示，本次臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)包括了在1期臨床試驗(yàn)中接受治療的6名ATTR患者，其中3名接受劑量為0.1 mg/kg的NTLA-2001的治療，另外3名接受劑量為0.3 mg/kg的NTLA-2001的治療。

在接受治療第28天的檢測(cè)顯示，NTLA-2001能夠劑量依賴性降低患者血清中的TTR水平。0.1 mg/kg劑量組TTR平均下降52%，0.3 mg/kg劑量組TTR平均下降87%，其中一名患者TTR水平下降96%。

“這是一個(gè)激動(dòng)人心的數(shù)據(jù)，體現(xiàn)了該療法的有效性。”魏東在采訪中指出，這主要是考慮到Intellia目前使用的仍是相對(duì)較低的劑量，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了這樣的療效。Intellia也表示之后會(huì)嘗試更高的劑量，使得該數(shù)據(jù)達(dá)到90%以上。如果長(zhǎng)期觀察該水平可以持續(xù)，這也表明了體內(nèi)基因編輯療法也有可能實(shí)現(xiàn)一次性治愈。

研究結(jié)果還顯示，在安全性方面，截至接受治療后第28天，NTLA-2001表現(xiàn)出良好的安全性，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件和肝臟問題。所有不良事件均為輕度不良事件（1級(jí)）。

“雖然目前觀察的時(shí)間相對(duì)較短，但是此前行業(yè)內(nèi)比較擔(dān)心的脫靶效應(yīng)和安全性問題兩個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)都沒有出現(xiàn)。”魏東解釋稱，一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)是，因?yàn)镃as 9本身是蛋白，是否會(huì)引起免疫反應(yīng)，此次試驗(yàn)沒有觀察到相關(guān)問題。另外一個(gè)是關(guān)于基因編輯是否會(huì)產(chǎn)生脫靶效應(yīng)而導(dǎo)致顯著副作用。

他強(qiáng)調(diào)，此次臨床試驗(yàn)并沒有觀察到明顯的脫靶效應(yīng)或者任何和基因編輯相關(guān)的具臨床意義的副作用。

突破：基因編輯技術(shù)經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)開發(fā)可以被轉(zhuǎn)化為安全療法

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，上述研究結(jié)果同時(shí)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表，全球醫(yī)學(xué)界為之振奮。

Intellia總裁兼首席執(zhí)行官John Leonard博士表示，這是有史以來首次臨床數(shù)據(jù)表明可能通過單次靜脈輸注CRISPR系統(tǒng)，在患者體內(nèi)精準(zhǔn)編輯靶細(xì)胞從而治療遺傳疾病，中期結(jié)果顯示NTLA-2001具有在單次給藥的情況下中止和逆轉(zhuǎn)ATTR的潛力。解決將CRISPR/Cas9系統(tǒng)靶向遞送至肝臟的挑戰(zhàn)，也為使用我們的技術(shù)平臺(tái)治療廣泛的其他遺傳疾病打開了大門。

“從專業(yè)的角度來看，這是基因編輯行業(yè)內(nèi)一直以來期待的數(shù)據(jù)，使整個(gè)領(lǐng)域看到了很大的希望。”魏東則告訴記者，此前通過CRISPR Therapeutics等針對(duì)輸血依賴型地中海貧血和鐮刀型貧血病的臨床試驗(yàn)，已經(jīng)證明了基因編輯技術(shù)可以在體外基因編輯中帶來一次性治愈可能，這些數(shù)據(jù)顯示了基因編輯技術(shù)在一次性治愈疾病方面的巨大潛力，“這是顛覆現(xiàn)有治療方法和標(biāo)準(zhǔn)的”。

他舉例稱，比如針對(duì)此次Intellia研究的疾病，目前有獲批的RNAi療法，但需要患者每三周進(jìn)行一次治療，同時(shí)有很多潛在的副作用，而如果基因編輯療法最終被證明是一次性治愈的話，對(duì)于現(xiàn)有治療方案就是一次顛覆。

與此同時(shí)，前兩周在美國(guó)NASDAQ上市的Verve Therapeutics計(jì)劃通過堿基編輯PCSK9基因以降低膽固醇水平。魏東指出，如果他們的療法最終也被證明可以實(shí)現(xiàn)一次性治愈，那么對(duì)于相關(guān)領(lǐng)域的治療也將是一次顛覆。

“當(dāng)然，這是一個(gè)很好的起點(diǎn)，畢竟基因編輯療法目前仍處于初級(jí)階段，還有更多工作要做，以實(shí)現(xiàn)更多突破。”魏東強(qiáng)調(diào)，首先，無論是體內(nèi)還是體外的基因編輯療法，目前科學(xué)家更多做的還是干擾或破壞一個(gè)基因，而真正替換或者修正基因還需要應(yīng)用在目前看來更復(fù)雜的技術(shù)。“我們也期望在這方面，未來能夠看到更多變化”。

他也同時(shí)提到，第二點(diǎn)，肝臟是一個(gè)相對(duì)容易通過LNP(脂質(zhì)體)或者AAV遞送實(shí)現(xiàn)編輯的器官。而對(duì)于例如大腦或心臟等更為復(fù)雜的器官，如何編輯才能夠?qū)崿F(xiàn)治療的同時(shí)避免安全性問題，還有很多工作要做。

第三點(diǎn)，就是長(zhǎng)期的安全性和有效性。目前，無論是體外還是體內(nèi)基因編輯療法方面取得的臨床方面都是最近取得的成功。一次性治愈的效果需要足夠時(shí)間的觀察才能驗(yàn)證，而如果有一些其他的脫靶效應(yīng)或者潛在引起癌癥方面的問題，也需要長(zhǎng)時(shí)間的觀察。這也表明了基因編輯系統(tǒng)在取得當(dāng)前成績(jī)的基礎(chǔ)上，還需要長(zhǎng)期的觀察，才能夠真正建立起長(zhǎng)期的安全性數(shù)據(jù)。

中國(guó)基因編輯技術(shù)基礎(chǔ)研究不遜于發(fā)達(dá)國(guó)家

近年來，通過基因編輯技術(shù)治療疾病的設(shè)想得到廣泛關(guān)注。尤其2020年以來，CRISPR基因編輯技術(shù)大放光彩，獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，在臨床方面也取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。然而，對(duì)于這一未知的前沿技術(shù)領(lǐng)域，全球尚無真正的療法誕生，從技術(shù)到臨床轉(zhuǎn)化過程中還充滿著各種各樣的挑戰(zhàn)。

而在中國(guó)，敢于挑戰(zhàn)這一前沿領(lǐng)域的藥物開發(fā)企業(yè)并不多，博雅輯因就是其中之一。魏東曾公開談到，邁入基因編輯療法這個(gè)充滿創(chuàng)新和未知的科學(xué)領(lǐng)域，就像一下子跳進(jìn)了深海。但這次，我們不想等著被浪潮推動(dòng)，而是要真正走在浪潮前面。

“中國(guó)在基因編輯技術(shù)的基礎(chǔ)研究水平上不遜色于發(fā)達(dá)國(guó)家，在相關(guān)論文和專利數(shù)上位居全球第二。”魏東提到，在轉(zhuǎn)化方面，中國(guó)得益于臨床研究雙軌制，即研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)和經(jīng)藥監(jiān)局審批的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)并行，基因編輯技術(shù)帶來的先進(jìn)療法能夠通過研究機(jī)構(gòu)發(fā)起的醫(yī)療技術(shù)臨床試驗(yàn)、積累數(shù)據(jù)，并為部分患者提供幫助。

但是，在臨床轉(zhuǎn)化上，中國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家水平還有些距離。魏東提到，真正將基因編輯技術(shù)高質(zhì)量轉(zhuǎn)化為療法并最終推向市場(chǎng)惠及廣大患者，需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)并開展注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。在美歐已有多項(xiàng)正式I期、II期基因編輯產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)的情況下，我國(guó)的臨床轉(zhuǎn)化一直處于更早期的、研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)階段。

公開資料顯示，2018年，生物醫(yī)藥企業(yè)CRISPR Therapeutics和制藥企業(yè)福泰制藥(Vertex Pharmaceuticals)獲得了美國(guó)和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)的新藥研究申請(qǐng)批件，這也是全球首個(gè)由制藥公司發(fā)起的體外CRISPR療法的新藥臨床試驗(yàn)；同年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)受理了世界首個(gè)體內(nèi)CRISPR療法的新藥研究申請(qǐng)(IND)。

而在我國(guó)，直至2021年1月，博雅輯因針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的基因編輯療法產(chǎn)品ET-01的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，才打破了中國(guó)基因編輯轉(zhuǎn)化無臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)獲批的局面。今年6月，ET-01的I期多中心臨床試驗(yàn)信息在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)（chinadrugtrials.org.cn）上公示，表明了這一試驗(yàn)正在啟動(dòng)。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)