每經記者 鄭潔    每經編輯 陳俊杰    

近日，由于“大愛無疆劇毒家教”以身體和精神暴力治療未成年精神疾病患者的事件，激起了輿論浪花，抑郁癥、焦慮癥、雙相情感障礙等精神疾病該如何治療的問題，又重回公共討論場。

單從社交媒體上來看，世界正在變得“喪”起來。美國營銷公司Captiv8 Inc.的數(shù)據(jù)顯示, 2019年，在社交媒體上使用“焦慮”一詞的人數(shù)是2016年的三倍；在微博上，“抑郁癥超話”有14.3億的閱讀量，41.2萬個貼子。

2019年2月，中國首次全國性精神障礙流行病學調查在《柳葉刀•精神病學》在線發(fā)表。這項由北大六院牽頭的權威調查顯示，抑郁障礙患者患病率約3.6%，終身患病率達到6.9%，男性患病率約3.0%，女性患病率約4.2%。重度抑郁障礙患病率約2.1%，男性患病率1.7%，女性患病率2.5%。也就是說，我國抑郁癥患者超過5000萬人，重度抑郁障礙患者近3000萬人。

然而，據(jù)上海市精神衛(wèi)生中心精神科主任醫(yī)師王勇介紹，我國抑郁癥臨床收治率不到10%。
中國的抑郁癥患者數(shù)以千萬——微笑著講PPT的同事，不扔外賣盒的室友，他們都有可能正在或者遭受過抑郁癥的侵襲。虛無感、輾轉反側睡不著、注意力不集中，這些小小的癥狀很多人都曾體驗過。

需要說明的是，有這些癥狀絕不等于患上抑郁癥。但如何判斷是否患上抑郁癥？得了抑郁癥會出現(xiàn)什么樣的癥狀，抑郁癥能治好嗎？目前國內臨床都使用哪些藥物治療，背后的藥企江湖又是怎樣的狀態(tài)？

走過“驅魔時代”：抑郁癥是文藝富貴病嗎？

Nature在2019年的調查顯示，高學歷人群如在讀博士，三分之一存在抑郁或者焦慮的問題，壓力、焦慮、快節(jié)奏的生活會誘發(fā)抑郁癥，然而，盡管被稱為“時代的隱疾”，抑郁癥卻不是現(xiàn)代病。

人類與抑郁癥最初的抗爭可以追溯到古埃及美索不達米亞平原乃至史前時代。那時候，精神疾病患者被看作是被某種超自然邪惡能量控制，所以一些部落村莊的巫醫(yī)會為這些患者“驅魔”，部分驅魔活動本身就非常殘忍，他們對精神疾病患者進行“開顱手術”：在患者頭上開一個洞以釋放邪靈，以當時的衛(wèi)生條件，經此一治的患者結局可想而知。

事實上，將抑郁癥等精神疾病患者看作被某種能量附身，這種認識至今還存在于世界上部分欠發(fā)達地區(qū)。而在中世紀時期的歐洲，社會主流對抑郁癥患者的看法是，這是因患者自身靈魂的罪孽所遭受的懲罰。抑郁癥患者因此被排斥到社會邊緣，甚至被要求去干苦力。這么看來，如今抑郁癥患者受到歧視的起因一直可以溯源到中世紀。

活躍在文藝界的知識分子對抑郁癥的看法則完全不同。從古希臘亞里士多德所處的時代開始，人們認為抑郁的暗喻是才華、文思和創(chuàng)造力，人們不僅不排斥，反而追求抑郁和其帶來的靈感。這一風氣在后來的文藝復興和浪漫主義運動時期被推向高潮，人文精神脫離神學的桎梏在歐洲復蘇，浪漫主義伴隨著洛可可風格席卷西方，達•芬奇、牛頓、達爾文、海涅、尼采……不管是文藝還是科學界的大師，都有被抑郁癥等精神疾病折磨的痕跡。

或許，正因為此，當時的歐洲一度以憂郁為榮，抑郁癥被美化，成為敏感、智慧、天賦的代名詞，即使在以上兩個時期中間的啟蒙運動時代，信奉理性精神的羅伯特伯頓在他的書《憂郁的解剖》中，仍然認為抑郁癥是種學者文人病，在他看來，“學習過甚”的人更容易患上抑郁癥。

西方稱抑郁為“朝臣手臂上的徽章”，在中國也有“文章憎命達”的詩句，古今中外患有抑郁癥的文藝科學界大師不勝枚舉，似乎最深刻的洞見必然伴隨著最深沉的痛苦。而在當代社交網絡平臺上抑郁癥患者身份也以明星、知識分子居多。

那么，抑郁癥真的是不愁吃喝的人才會得的“文藝病”嗎？

在中國農村地區(qū)以及中西部省份，抑郁癥的患病率也往往較高

圖表來源：Xuezheng QIN et al.

情況恐怕并非如此。從WHO的調查和Dewey C.、Xuezheng QIN等中外學者的研究來看，全球范圍內欠發(fā)達地區(qū)抑郁癥發(fā)病率更高。WHO 2017年的報告顯示，世界范圍內抑郁癥患者中，近三分之一分布在東南亞地區(qū)。Dewey C.在其2013年發(fā)表的調查中指出，阿富汗抑郁癥患病率超過7%，而抑郁癥患病率超過5%的國家集中在東南亞、中東、北非、撒哈拉以南非洲以及包括俄羅斯等在內的東歐國家。

至于中國的情況，發(fā)表于2018年的Xuezheng QIN等學者的論文顯示：在中國農村地區(qū)以及中西部省份，抑郁癥的患病率也往往較高，在論文中作者團隊指出：“我們還發(fā)現(xiàn)一個重要的社會經濟與個體心理健康的梯度：高等教育和高收入水平者患抑郁癥的可能性較低（以上為記者翻譯）”。

甘肅患者樊楠曾向《每日經濟新聞》記者描述過看病的艱辛。不幸的婚姻家庭生活使得她罹患重度抑郁癥，即使她家住省城，病情依然得不到有效控制，不得已去北大六院治療，但是花費非常大，樊楠多次出現(xiàn)過木僵狀態(tài)，無法思維，看病不便，也讓她的病情一再被延誤。

應該怎么治：“六朵金花”與心理治療

現(xiàn)實生活中，我們隨時可能和抑郁癥患者擦肩而過，但是否是抑郁癥，僅僅靠“憂郁”并不能判斷。

王勇強調，判斷是否為抑郁癥，一個重要衡量尺度是病程：患者出現(xiàn)典型癥狀需要持續(xù)2周以上才能考慮是否為抑郁癥，“作為心境障礙的一種，抑郁癥的主要特征是顯著而持久的情感或心境改變，比如情感高漲或低落，伴有相應的認知和行為改變，甚至可有精神病性癥狀，如幻覺、妄想。情緒與情感（心境）的差別：前者是一過性的、短時的，后者是持續(xù)一段時間的。”

此外，抑郁癥還會有軀體化的反應，比如“失眠、食欲下降、性欲減退等生理癥狀，70%的抑郁癥病人還伴隨有焦慮癥狀，比如提心吊膽、緊張害怕、坐立不安、心悸等。此外，認知癥狀也是抑郁癥患者的常見癥狀，主要包括記憶力下降、注意力不集中、反應遲鈍、無助無望、自責自罪、悲觀厭世等臨床表現(xiàn)”。

對此，在讀博士陳佳深有體會，“我老是記不住東西，比如一篇文獻，我可能會對作者或者某個細節(jié)有似曾相識的感覺，但是我卻想不起到底有沒有看過它。次數(shù)多了后，會覺得非常沮喪和無力。有時候會流著淚想為什么是自己得這個病，為什么會得這個病。”

現(xiàn)代醫(yī)療對于抑郁癥的臨床治療，主要有藥物治療、心理治療、物理治療三種類型。其中，藥物治療是抑郁癥的主治手段。從上世紀50年代至今，抗抑郁類藥物已經發(fā)展了5、6代。

王勇向《每日經濟新聞》記者介紹，目前最常見的臨床一線藥物主要有5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），包括氟西汀/帕羅西汀/舍曲林/氟伏沙明/西酞普蘭/艾司西酞普蘭等，被稱為“六朵金花”；5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs），比如文拉法辛/度洛西??；去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA），比如米氮平；去甲腎上腺素多巴胺再攝取抑制劑（NDRI），比如曲唑酮等。

這些年，基于對抑郁癥發(fā)病機制的進一步探索，一些新型藥物例如阿戈美拉汀被研制出來，“以前認為抑郁癥的發(fā)病機制是單胺類神經遞質的異常，現(xiàn)在認為可能跟生物節(jié)律、內分泌、免疫、神經營養(yǎng)和神經可塑性相關，阿戈美拉汀片具有褪黑素MT1和MT2受體激動和5-HT2C受體拮抗雙重作用機制，通過調節(jié)人的生物節(jié)律、激活人體內受體，起到抗抑郁作用。”王勇表示。

此外，還有沃替西汀等具有全面廣泛的抗抑郁療效和良好的耐受性的新藥，2017年已在國內上市。2019年，F(xiàn)DA還批準了艾氯胺酮和別孕烯醇酮上市，艾氯胺酮主要用于治療難治型重度抑郁癥患者，別孕烯醇酮則是FDA批準的第一款用于治療產后抑郁的新藥。

根據(jù)王勇給出的臨床數(shù)據(jù)，大概有三分之一的抑郁癥患者可以通過系統(tǒng)治療達到痊愈，有三分之一的患者能達到大部分好轉，還有三分之一的患者會比較難治，反復發(fā)作或遷延不愈。

抑郁癥復發(fā)的首要原因，在王勇看來是患者服藥依從性不佳，此外，反復發(fā)作也與心理、社會、家庭等方面的應激事件有關。第一次抑郁發(fā)作后出現(xiàn)復發(fā)的概率大約是50%，第二次抑郁發(fā)作后再次復發(fā)的概率達到80%，第三次抑郁發(fā)作后再次復發(fā)的概率則接近100%。

“因此，目前最新的抑郁癥治療指南提出的治療目標是提高早期臨床治愈率，這樣復發(fā)概率就能降到更低。”王勇介紹，從抑郁癥治療目標的變化來看，抑郁癥的治療效果已經取得了很大的進步，無需悲觀看待。

依存性不佳的問題，從患者角度來看，最大的原因是吃藥不起效或者起效慢。“我覺得吃藥依賴性太大了，而且改變不了反復發(fā)作的情況。”某高校一位在讀碩士研究生告訴記者，他認為在急性發(fā)作期，藥物可以有維穩(wěn)的作用，但是不適合長期、終身服用，“心理咨詢還是更重要”。

事實上，閾下抑郁或者輕度的抑郁癥，可以以心理治療或者物理治療為主，而對中度抑郁及以上患者，藥物治療是首選。“抑郁情緒、抑郁狀態(tài)、抑郁心境在心理咨詢中表現(xiàn)為嚴重程度和持續(xù)時間不同，逐步遞增，而對于抑郁癥一般是藥物治療加上心理咨詢，對于存在自殺風險的重度抑郁癥患者則建議住院。”華東師范大學應用心理學博士后戚瑋告訴《每日經濟新聞》記者。

值得注意的是，自2017年9月人力資源和社會保障部取消心理咨詢師國家職業(yè)資格全國統(tǒng)一鑒定后，我國已沒有心理咨詢師職業(yè)資格證書，現(xiàn)階段各機構發(fā)的證書只能是培訓合格證書。

在監(jiān)管缺位的情況下，咨詢行業(yè)良莠不齊，理論上只要有心理咨詢師資格，就可以開設心理診所。據(jù)《21世紀經濟報道》，去年9月之前，全國有100萬以上的二級心理咨詢師，但專業(yè)從業(yè)率不足3%。

誰在生產解藥：國內抗抑郁類藥物江湖

據(jù)2017年2月世界衛(wèi)生組織發(fā)布的研究報告Depression and Other Common Mental Disorder Global Health Estimates，中國抑郁癥發(fā)病率約4.2%，抑郁癥患者約5482萬人，但就醫(yī)率不足10%。由北大六院牽頭進行的中國首次全國性精神障礙流行病學調查結果顯示，我國抑郁障礙患者患病率約3.6%，終身患病率達到6.9%，即我國抑郁癥患者超過5000萬人，重度抑郁障礙患者近3000萬人。

但上海市精神衛(wèi)生中心方貽儒教授曾指出，在中國，抑郁癥漏診率高達91.3%。漏診的原因與精神疾病科普率、東亞文化價值觀、精神科醫(yī)療資源等均有關系。從患者角度出發(fā)，這是個哀傷的消息，從市場規(guī)模角度考慮，抗抑郁藥物潛力巨大。

事實上，國內抗抑郁藥市場每年都在增長，近年來復合增長率均超過兩位數(shù)。2013年我國抗抑郁藥市場銷售額約41億元，根據(jù)CFDA南方所數(shù)據(jù)，2019年中國公立醫(yī)療機構終端抗抑郁藥市場規(guī)模上漲突破90億元，同比增長10.93%。

據(jù)公開報道，假設到2020年我國抑郁癥就診率可以從目前的10%上升至30%，在患病人數(shù)不變的情況下，2020年的市場規(guī)模有望達到180億元左右。王勇也向《每日經濟新聞》記者表示，上海市精衛(wèi)中心抑郁癥患者看診人數(shù)每年都在增加，他猜測這一方面可能由于抑郁癥發(fā)病率確有提升，而更大的可能是人們逐漸意識到抑郁癥的病理性，愿意去門診看病。

數(shù)據(jù)來源：米內網 制圖：每經記者 鄭潔 銷售額單位：億元

由于外企原研藥領先進入市場的時間優(yōu)越性，國內抗抑郁藥市場近90%份額被進口藥和合資藥占領。據(jù)米內網數(shù)據(jù)，2019年抗抑郁藥品牌前十中，輝瑞的鹽酸舍曲林片以 8.35 億元的銷售額位居首位，山東京衛(wèi)制藥的草酸艾司西酞普蘭片以7.13億元排名第二。而原研藥企、精神類疾病藥物的“排頭兵”靈北的草酸艾司西酞普蘭片以6.97億元銷售額位居第三。

靈北的其他3款抗抑郁藥物均已在國內上市，包括氫溴酸西酞普蘭片、氟哌噻噸美利曲辛片，以及2017年才獲得FDA批準、2018年在中國獲批的氫溴酸沃替西汀片。由此可見，靈北的成熟產品和新產品、大藥種和小藥種形成較為強勢的產品組合。

不過，隨著一致性評價、帶量采購、醫(yī)保談判等醫(yī)療政策的落地推進以及原研藥專利的到期，國內企業(yè)對抗抑郁藥的布局積極性必然提高，市場格局必將有所改變，從2019年的數(shù)據(jù)來看，國內藥企已占半壁江山。以抗抑郁一線用藥草酸艾司西酞普蘭片為例，相比2018年8.94億元的數(shù)據(jù)，2019年靈北就賣得不太如意，銷售額同比降低達21.97%，市場份額被國內藥企京衛(wèi)制藥趕超。

2019年中國公立醫(yī)療機構銷量前十的抗抑郁藥產品

數(shù)據(jù)來源：米內網 制圖：每經記者 鄭潔

目前國內上市的抗抑郁藥物已達30余種，而據(jù)《每日經濟新聞》記者統(tǒng)計，其中進入最新2019年版醫(yī)保目錄的抗抑郁藥有22種，包括非選擇性單胺重攝取抑制劑阿米替林等6個品種、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑艾司西酞普蘭等6個品種，以及其他抗抑郁藥文拉法辛、阿戈美拉汀、米那普侖等6個品種。常見的一線臨床抗抑郁藥物主要有艾司西酞普蘭、舍曲林、文拉法辛、帕羅西汀、度洛西汀、氟哌噻噸美利曲辛、米氮平、氟西汀、西酞普蘭、氟伏沙明等等，均為跨國藥企研發(fā)上市。目前，國內藥企的抗抑郁藥有10個產品通過（包括視同通過）一致性評價。

與2018年一樣，2019年公立醫(yī)療機構銷售量最大的抗抑郁藥物是草酸艾司西酞普蘭片。草酸艾司西酞普蘭片（escitalopram oxalate），這個拗口而陌生的名字，有一個商品名叫“來士普”，在抑郁癥醫(yī)患界鼎鼎大名。草酸艾司西酞普蘭片由精神類藥物巨頭丹麥靈北制藥和美國森林試驗室共同開發(fā)，是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，于2002年獲FDA批準上市，2006年進入國內市場。

由于草酸艾司西酞普蘭片療效和安全性較高，進入國內較早，并且既可以治療抑郁癥，又可以治療焦慮癥患者的驚恐等癥狀，所以臨床運用較廣泛，市場規(guī)模和潛力較為顯著。

因此，國內藥企紛紛瞄準了這塊“蛋糕”。截至發(fā)稿日，據(jù)《每日經濟新聞》記者統(tǒng)計，目前已有山東京衛(wèi)制藥、四川科倫藥業(yè)、湖南洞庭藥業(yè)、浙江華海藥業(yè)、吉林西點藥業(yè)，共五家國內藥企通過了草酸艾司西酞普蘭片的一致性評價。

因此，曾經草酸艾司西酞普蘭片賣得最好的靈北，市場份額漸被蠶食。2018年，靈北的草酸艾司西酞普蘭片銷售額居首位，占據(jù)46.02%的市場份額。到了2019年，山東京衛(wèi)制藥的草酸艾司西酞普蘭片后來居上，成為2019年抗抑郁藥年度銷售亞軍。而受益于2018年12月帶量采購中標，科倫藥業(yè)的草酸艾司西酞普蘭片迅速覆蓋了11個重點城市的200多家三甲醫(yī)院，整體銷售增長促進明顯，2019年上半年銷量較同期增長97.14%。

而2019年抗抑郁藥物的黑馬，要頒給豪森藥業(yè)的阿戈美拉汀片。這是目前國內唯一獲批準銷售的阿戈美拉汀仿制藥，2019年銷售超過2億元，同比增長98.24%。

此外，上世紀90年代經FDA批準后上市的鹽酸舍曲林、鹽酸文拉法辛、鹽酸帕羅西汀在我國也有相當可觀的市場占有率。鹽酸舍曲林（SertraIine）最早由美國藥企巨頭輝瑞研發(fā)，1991年FDA批準其上市，1998年進入國內市場，是較早進入中國市場的抗抑郁進口藥之一。由于在臨床方面鹽酸舍曲林對婦女兒童患者療效好，加之在國內獲批適應癥包括強迫癥，因此多年來鹽酸舍曲林在抗抑郁藥物市場中維持占比第二。

鹽酸文拉法辛（Venlafaxine）由惠氏研發(fā)，后來惠氏被輝瑞收購。不同于草酸艾司西酞普蘭和舍曲林，鹽酸文拉法辛是二環(huán)類非典型抗抑郁藥，適應于各種抑郁癥和廣泛性焦慮。國內康弘藥業(yè)布局文拉法辛較早，因此，從米內網的數(shù)據(jù)來看，目前康弘藥業(yè)生產的鹽酸文拉法辛市場占有率可與輝瑞分庭抗禮。

鹽酸帕羅西汀由GSK開發(fā)，1992年獲FDA批準上市，1996年獲批進入我國市場，此后成長性較為穩(wěn)定，國內同類仿制藥布局較早的藥企有華海藥業(yè)、中美天津史克等，鹽酸帕羅西汀的國內仿制藥市場占有率較高，對GSK鹽酸帕羅西汀市場份額影響較大。

近些年，國內藥企也紛紛對標這幾款抗抑郁類藥物中的“大戶”提交一致性評價申請。截至6月17日，通過抗抑郁類藥物一致性評價的國產藥企有14家，包括科倫藥業(yè)、京衛(wèi)藥業(yè)、洞庭藥業(yè)、華海藥業(yè)、康弘藥業(yè)、京新藥業(yè)等等。

數(shù)據(jù)：公告搜集 制圖： 每經記者 鄭潔

此外，目前還有不少于10家國內藥企的不少于8個品種藥物正在申請一致性評價審批，國內藥企將繼續(xù)在抗抑郁藥賽道上發(fā)力。隨著國內抗抑郁跑道的“選手”數(shù)量不斷增長，仿制藥的異軍突起也將倒逼進口藥降價。

更好的消息是，抗抑郁類藥物的研發(fā)仍在繼續(xù)，僅2019年3月，兩款抗抑郁新藥Spravato、Zulresso先后獲得FDA批準生產。近年來，在中國獲批上市的抗抑郁藥物有3個，分別為鹽酸米那普侖、阿戈美拉汀、氫溴酸伏硫西汀和鹽酸安非他酮緩釋片。氫溴酸伏硫西汀商品名為心達悅，靈北原研，臨床效果較為顯著，屬于療效較好的抗抑郁創(chuàng)新藥，但目前尚未進醫(yī)保。

2020年3月5日，GSK申報的抗抑郁藥鹽酸安非他酮緩釋片（I）在國內獲批，安非他酮是一種具有抗抑郁活性的氨基酮，與經典的三環(huán)抗抑郁藥相比，該藥不抑制單胺氧化酶，對去甲腎上腺素、5-HT和多巴胺攝取有較弱的抑制作用。

對于抑郁癥患者來說，這是類似于“烏云銀邊”的好消息。陳佳曾告訴《每日經濟新聞》記者，刷微博時看到的一句話讓她頭皮一緊，“我只能贊許那些一邊哭泣一邊追求的人”，她現(xiàn)在處于藥物見效大致穩(wěn)定后的階段，可以基本處理日常學習，“我所要追求的一切就是生活，生活本身已經足夠美好，哪怕痛哭我也要追求。”

封面圖片來源：攝圖網